Lungenhochdruck aus pädiatrischer Sicht betrachten: eine Sichtweise

erj.ersjournals.com/content/63/6/2301518Tweetbare Zusammenfassung @ERSpublications Zum Twittern klicken Die pädiatrische pulmonale Hypertonie (PH) bietet einzigartige genetische und entwicklungsbezogene Erkenntnisse, die bei der Entdeckung neuer Mechanismen und Ziele zur Behandlung von PH bei Erwachsenen helfen können bit.ly/3TMm6biEinführungPulmonale Hypertonie (PH) ist eine lebensbedrohliche Erkrankung, die mit abnorm erhöhtem Lungendruck und Rechtsherzversagen einhergeht. Aktuelle epidemiologische Daten deuten darauf hin, dass sich die Ätiologie der PH bei Erwachsenen und Kindern unterscheidet. Die häufigsten Formen der PH bei Erwachsenen sind PH aufgrund einer Linksherzerkrankung oder einer chronischen Lungenerkrankung, gefolgt von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) [  1  ]; bei pädiatrischen Patienten ist PH am häufigsten mit Entwicklungsstörungen der Lunge und angeborenen Herzfehlern (AHF) verbunden [  2  ,  3  ]. Im Gegensatz zu Erwachsenen mit PH, deren Zustand sich trotz Therapie mit der Zeit verschlechtert, kann sich PH bei Kindern mit dem Wachstum verbessern. Bei Säuglingen mit bronchopulmonaler Dysplasie (BPD) und PH beispielsweise sind Morbidität und Mortalität hoch, doch mit Lungenwachstum und der Gewährleistung, dass keine fortbestehenden Lungenschäden auftreten, kann sich die pulmonalvaskuläre Erkrankung bessern, wie das Absetzen der Vasodilatator-Behandlung bei beinahe zwei Dritteln der BPD-PH-Überlebenden bis zum Alter von fünf Jahren zeigt [  3  ,  4  ]. Die Verbesserung von Lungengefäßtonus und -reaktivität ist wahrscheinlich auf eine fortbestehende Angiogenese zurückzuführen, die sogar weit über die Neugeborenenzeit hinausgeht. Tatsächlich treten abnormes Lungenwachstum und Lungenhypoplasie häufig bei PAH und PH auf, die mit angeborenen Herzfehlern (CHD) [  5  ], Down-Syndrom [  6  ] und angeborenen Zwerchfellhernien [  7  ] einhergehen. Dies legt nahe, dass sich die pulmonalvaskuläre Erkrankung mit der Zeit verbessern kann, wenn Gefäß- und Lungenparenchymschäden begrenzt und das Längenwachstum gefördert wird.Ein Zusammenhang zwischen fetaler und neonataler Lungenerkrankung und dem PH-Risiko im ErwachsenenalterIn den 1980er Jahren prägte der britische Epidemiologe David Barker das Konzept des „fetalen Ursprungs von Erwachsenenerkrankungen“. Er ging davon aus, dass eine nicht optimale intrauterine Nährstoffversorgung und ein daraus resultierendes niedriges Geburtsgewicht die physiologische morphogenetische Programmierung stören und so Personen einem höheren Krankheitsrisiko im Erwachsenenalter aussetzen [  8  ]. Die Vorstellung eines fetalen Ursprungs von Erwachsenenerkrankungen wird seit Barkers Bericht zunehmend akzeptiert und auf die Entwicklung im Allgemeinen ausgeweitet, sodass das Konzept des „entwicklungsbedingten Ursprungs von Gesundheit und Krankheit“ entstand. Die Entwicklung des Lungenparenchyms und der Mikrovaskulatur sind im zweiten und dritten Trimenon des fetalen Lebens integral miteinander verflochten und voneinander abhängig. Nach der Geburt vergrößert sich die Alveolar- und Gefäßoberfläche um das etwa Zwanzigfache. Pharmakologische Manipulationen in präklinischen Studien während des sakkulären oder frühen alveolären Stadiums (zweites und drittes Trimester) zeigen, dass die Hemmung entweder des Gefäß- oder des Atemwegskompartiments die weitere Entwicklung und das Wachstum des anderen Kompartiments hemmen kann [  9  ]. Eine angeborene Herzkrankheit kann einen Mittellinienherzfehler oder einen offenen Ductus arteriosus zur Folge haben, der zu einer Steigerung des Lungenblutflusses und eines Anstiegs des pulmonalarteriellen Drucks und der pulmonalarteriellen Reaktivität führt. Bei Kindern mit Trisomie 21 kann der Lungenkreislauf ausgeprägte intrapulmonale bronchopulmonale Anastomosen und ein Fortbestehen des doppelten Kapillarnetzwerks in den postnatalen Alveolen aufweisen, was auf eine verzögerte Lungenreife hindeutet [10]. Darüber hinaus beeinflussen genetische Faktoren die Gesamtstruktur und -entwicklung. Insgesamt können Entwicklungsstörungen und genetische Anfälligkeit auch zur Persistenz fetaler Kreislaufmuster führen, darunter ein offener Ductus arteriosus (angeborene Herzkrankheit, die zu einer Überzirkulation der Lunge führt) oder das Persistenz eines doppelten Kapillarnetzwerks und ausgeprägter intrapulmonaler bronchopulmonaler Anastomosen (häufig beim Down-Syndrom) [  10  ]. Eine abnormale Lungenentwicklung oder Frühgeburt decken somit ein breites Spektrum an Schäden ab und können das Risiko für mehrere Lungenerkrankungen im Erwachsenenalter erhöhen. So haben zum Beispiel extrem früh geborene Säuglinge und Überlebende einer BPD ein höheres Risiko, später im Leben an COPD zu erkranken [  11  ]. Obwohl weniger dokumentiert, haben mehrere longitudinale Kohortenstudien die langfristigen Auswirkungen von Faktoren im Mutterleib und im frühen Leben auf pulmonale vaskuläre Funktionsstörungen im Erwachsenenalter hervorgehoben (  Abbildung 1  ) [  12  ]. Jayet =inheritet al. [  13 ] fanden heraus, dass Präeklampsie, ein pränataler Risikofaktor für chronische Lungenerkrankungen bei Säuglingen mit sehr geringem Geburtsgewicht, mit anhaltenden Störungen des Lungenkreislaufs und einem um etwa 30 % höheren pulmonalarteriellen Druck bei den Nachkommen im Vergleich zu Kontrollpersonen verbunden ist. Sie stellten auch fest, dass der pulmonalarterielle Druck in großen Höhen bei jungen Erwachsenen, die eine vorübergehende anhaltende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) entwickelten, stärker anstieg als bei Versuchspersonen ohne perinatale Komplikationen in der Vorgeschichte [  14  ]. Ebenso wiesen in einer prospektiv beobachteten US-Kohorte 45 % der jungen Erwachsenen, die extrem früh geboren wurden, eine frühe pulmonalarterielle Erkrankung auf, die durch erhöhten mittleren pulmonalarteriellen Druck von >19 mmHg und Funktionsstörungen des rechten Ventrikels gekennzeichnet war [  15  ]. =1emABBILDUNG 1Mechanismen, die mit der Pathogenese und Entwicklung der pulmonalen Hypertonie (PH) bei Kindern und ihrer Bedeutung für die PH bei Erwachsenen verbunden sind. Pränatale Faktoren ( z. B. Präeklampsie, Frühgeburt) und genetische Defekte können das perinatale Lungengefäßwachstum beeinträchtigen und die Anfälligkeit für PH mit zunehmendem Alter, Umweltstressoren und systemischen Erkrankungen erhöhen. Modifiziert nach [  12  ] mit Genehmigung des Verlags. Ein niedriges Geburtsgewicht ist ein Surrogatmarker für schlechtes fetales Wachstum (intrauterine Wachstumsretardierung; IUGR) und birgt das Risiko einer Frühgeburt. Erste Erkenntnisse deuten zudem darauf hin, dass bei Kindern mit IUGR auch das Risiko einer unterdurchschnittlichen Lungenfunktionsentwicklung und eines Risikos einer chronischen Lungenerkrankung im späteren Leben besteht [  16  ,  17  ]. Studien an Nagetieren legen zudem nahe, dass perinatale Schädigungen zu pulmonalvaskulären Funktionsstörungen im Erwachsenenalter führen. Ebenso zeigen experimentelle Modelle der IUGR eine vaskuläre und alveoläre Umgestaltung, die den mit PH verbundenen Mechanismen im Laufe des Lebens zugrunde liegen könnte [  18  ,  19  ]. Im Gegenteil, erste experimentelle Studien zeigen, dass eine hohe Kalorienaufnahme zusammen mit mütterlicher Adipositas eine vaskuläre Muskulaturisierung und PH bei den Nachkommen verursacht [  20  ]. Postnatal zeigen Mäuse, die neonataler Hyperoxie (100% Sauerstoff zwischen dem 1. und 4. postnatalen Tag) ausgesetzt waren, eine verkürzte Lebenserwartung, verringerte Lungenelastizität, rechtsventrikuläre Hypertrophie und PH im Alter von 67 Wochen [  21  ]. Ratten, die perinatal einem Antagonisten des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 ausgesetzt waren und entweder Hypoxie oder Hyperoxie ausgesetzt waren, zeigten eine verringerte pulmonale Angiogenese, eine erhöhte Dicke der Pulmonalarterienwand und eine verringerte Alveolarisierung, was den Anomalien ähnelt, die bei Frühgeborenen mit BPD auftreten [  22  -  25  ]. Trotz Aufholwachstum können diese Anomalien bis ins Erwachsenenalter in Form einer verringerten Pulmonalarteriendichte, erhöhter Dicke der Pulmonalarterienwand, einer Erweiterung des Luftraums und einer rechtsventrikulären Hypertrophie bestehen bleiben, was auch bei erwachsenen Ratten festgestellt wurde [  26  ]. Die Fawn-hooded-Ratten (FHR) entwickeln auf Meereshöhe spontan PH, ein Phänotyp, der sich bei leichter Hypoxie verstärkt. Im Vergleich zu Sprague-Dawley-Ratten weist die Lungenarchitektur der FHR-Jungtiere eine deutliche Vergrößerung des Luftraums auf, die für eine beeinträchtigte Alveolarisation charakteristisch ist. Darüber hinaus verbesserte eine Sauerstofftherapie während der kombinierten pränatalen und frühen postnatalen Phase die Alveolarisation signifikant und verringerte die Entwicklung von PH bei diesen Ratten, was die Annahme untermauert, dass PH, das im Erwachsenenalter festgestellt wird, zumindest teilweise auf Entwicklungsstörungen zurückzuführen ist [  27  ].Die langfristigen Folgen einer früh einsetzenden pulmonalarteriellen Hypertonie bei Kindern für die Lungengefäße und den rechten Ventrikel sind weiterhin unklar, unterstreichen jedoch die Notwendigkeit eines Übergangs zu einer multidisziplinären Behandlung von Erwachsenen. Erstens sind die Erkrankungen, die bei Kindern zu PH führen, häufig multifaktorieller Natur. Was die klinischen Klassifikationen der PAH betrifft, so wurde dies in der Panama-Klassifikation der pädiatrischen PH anerkannt, wo es häufig zu Überschneidungen zwischen den traditionellen Gruppen des Weltsymposiums für pulmonale Hypertonie kommt [  28  ]. Zudem kann die Dauer auch einer weniger schweren PAH Auswirkungen auf die Funktion des rechten Ventrikels und die Gesamtmortalität haben. Bei Frühgeborenen und Erwachsenen zeigten sowohl Echokardiogramm- als auch Katheteruntersuchungen leichte Erhöhungen des mittleren pulmonalarteriellen Drucks, insbesondere bei Patienten mit einer BPD-Vorgeschichte [  15  ,  29  ]. In Anbetracht der Tatsache, dass eine leichte Erhöhung des mittleren pulmonalarteriellen Drucks mit einer erhöhten Mortalität im Erwachsenenalter verbunden ist [  30  ,  31  ], ist davon auszugehen, dass diese Erkenntnisse erhebliche klinische Auswirkungen haben.Welchen direkten Einfluss haben frühe Schäden wie Frühgeburten oder angeborene Herzfehler auf die rechte Herzkammer? Bei Frühgeburten ist das Herz bis ins Erwachsenenalter hindurch kleiner, u. a. haben sich Länge und Volumen der biventrikulären Organe verringert [  4  ,  32  ]. Funktionell führt dies zu einer Beeinträchtigung der Schlagvolumenreserve bei Belastung [  15  ,  33  ], und auch die Funktion der rechten Herzkammer im Ruhezustand kann beeinträchtigt sein, insbesondere bei Patienten mit einer BPD-Vorgeschichte [  34  ,  35  ]. Angesichts der möglichen Beteiligung der Atemwege, der Lungengefäße und des Herzens sind kardiopulmonale Belastungstests bei dieser Patientengruppe besonders hilfreich, um Einschränkungen zu definieren. Interessanterweise zeigen Studien an Nagetieren mit postnataler Hyperoxie zur Nachahmung einer BPD, dass die rechte Herzkammer zwar ihre Funktion im frühen Leben beibehält, aber selbst leichte Lungengefäßerkrankungen im Erwachsenenalter zu einer Rechtsherzinsuffizienz führen können [  22  ]. Allerdings kann es bei extrem früh geborenen Personen mit dem höchsten Risiko schwierig sein, geeignete Screening-Intervalle zu bestimmen, wenn die Funktionsfähigkeit in jungen Jahren relativ gut erhalten ist. Umgekehrt weisen Patienten mit angeborenem Herzfehler, die ein Eisenmenger-Syndrom entwickeln, das mit der Umkehrung des Links-Rechts-Shunts im Rahmen einer PH einhergeht, im Erwachsenenalter ein verbessertes Gesamtüberleben auf als andere PAH-Patienten [  36  ]. Dieser Überlebensvorteil wird auf die Persistenz des fetalen rechten Ventrikels zurückgeführt ( d. h. eine ähnliche Wanddicke wie der linke Ventrikel), die dem rechten Ventrikel hilft, sich an hohe Lungendrücke anzupassen [  37  ].Genetische Unterschiede zwischen PH bei Kindern und ErwachsenenPAH im Kindesalter unterscheidet sich von PAH im Erwachsenenalter in vielen wichtigen Aspekten, wie z. B. klinischem Erscheinungsbild, molekularen Mechanismen, genetischer Belastung und den beteiligten spezifischen Genen. Die Entwicklung der Lungengefäße umfasst Prozesse der Vaskulogenese und Angiogenese und erfolgt zeitgleich mit und synchron zur Entwicklung der Atemwege [  3  ]. Die Entwicklung der Lungengefäße wird streng durch die Zell-Zell- und Zell-Umwelt-Kommunikation über eine Reihe molekularer Signale kontrolliert. Dazu gehören der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) und sein Rezeptor VEGFR2, T-Box 4 (Tbx4) und Tbx5, die SRY-verwandte HMG-Box 17 (Sox17), die Fibroblasten-Wachstumsfaktoren 9 und 10 und ihre Gegenrezeptoren, die Akt-endotheliale Stickoxid-Synthase-Signalgebung, Angiopoietin 1 und sein Rezeptor Tie2 sowie die Mechanotransduktoren Yap/Taz [  38  –  40  ]. Es ist auch wichtig zu beachten, dass sich die Alveolarentwicklung nach der Geburt bis mindestens zum Alter von 2 Jahren fortsetzt. Es überrascht nicht, dass Störungen der normalen embryonalen Lungen- und/oder Lungengefäßentwicklung, Frühgeburten, pränatale Erkrankungen und postnatale Interventionen (Präeklampsie, Sauerstofftherapie usw. ) in hohem Maße zur PAH bei Kindern beitragen (  Tabelle 1  ). Die PAH bei Kindern ist mit einem höheren klinischen Schweregrad, einem besseren Ansprechen auf die Behandlung und einer ausgeprägten genetischen Komponente verbunden, die zu etwa 35 % der idiopathischen PAH bei Kindern im Vergleich zu etwa 11 % der PAH bei Erwachsenen beiträgt [  41  ]. Mutationen in Genen, von denen viele Entwicklungsproteine ​​kodieren, wurden sowohl bei PAH bei Erwachsenen als auch bei Kindern festgestellt. Die häufigste genetische Ursache für hereditäre und sporadische PAH bei Erwachsenen, die auch bei Kindern mit PAH festgestellt wurde, sind Mutationen im Knochenmorphogenetischen Proteinrezeptor 2 (BMPR2), der für die Aufrechterhaltung der Schwangerschaft und die embryonale Entwicklung nach der Implantation wichtig ist [  42  ]. In den letzten fünf Jahren hat das genetische Screening großer PAH-Kohorten zur Entdeckung neuer genetischer Marker geführt, darunter ATP13A3, GDF2 (BMP9), Sox17 , AQP1, KCNK3 und CAV1 (  Abbildung 2  ,  Tabelle 2  ) [  41  ,  43  ,  44  ]. Die Sequenzierung des gesamten Genoms hat gezeigt, dass der Kinase-Insert-Domain-Rezeptor (KDR), das Gen, das für VEGFR2 kodiert, mit PAH assoziiert ist [  45  ,  46  ] und ein unabhängiger Prädiktor für PH bei interstitieller Lungenerkrankung ist [  47  ]. Die Genetik der pädiatrischen PAH unterscheidet sich durch eine Anreicherung von De-novo- und seltenen schädlichen Varianten und in der Häufigkeit von Mutationen von Entwicklungsgenen, die Transkriptionsfaktoren kodieren, wie z. B. Tbx4 und Sox17 (  Abbildung 2  ,  Tabelle 3  ). Tbx4 und Tbx5 sind essenziell für die Tracheabildung, die ordnungsgemäße Morphogenese der Lungenverzweigung, die frühe Lungenentwicklung und die Vaskularisierung, die die mikrovaskuläre Dichte während der Lungenentwicklung bestimmt [  39  ]. Interessanterweise ergab eine klinische und histologische Analyse von 19 Kindern mit seltenen schädlichen Tbx4- Varianten eine hohe Frequenz schwerer Entwicklungsdefekte der Lunge, des Skeletts und des Herzens [  48  ]. Bei 10 der Säuglinge wurde eine PPHN festgestellt, die sich jedoch auflöste; bei diesen Kindern wurde jedoch später im Säuglings- oder Kindesalter PAH diagnostiziert. Dies deutet darauf hin, dass TBX4 bei PAH im Kindesalter eine besonders wichtige Rolle spielt. =1emABBILDUNG 2Verteilung genetischer Mutationen in pädiatrischen und erwachsenen Populationen mit pulmonaler Hypertonie (PH). Relative Beiträge von De-novo- Mutationen und 18 Risikogenen für pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) in einer Kohorte von 443 pädiatrischen und 2628 erwachsenen Fällen aus dem Columbia University Irving Medical Center und der PAH Biobank. Mit freundlicher Genehmigung des Herausgebers aus [  41 ] reproduziert.   Sox17 wirkt vor der Notch-Signalgebung und spielt eine wichtige Rolle bei der Bildung vaskulärer Netzwerke [  49  ,  50  ]. Anhand von Exomsequenzierungsdaten einer Kohorte von 256 Patienten mit PAH-CHD wurde geschätzt, dass seltene, schädliche Varianten von Sox17 zu etwa 7 % der PAH im Kindesalter, insbesondere PAH-CHD, beitragen, verglichen mit 0,4 % der PAH im Erwachsenenalter. Außerdem werden häufige Einzelnukleotid-Polymorphismen in einer mutmaßlichen endothelial wirkenden Enhancer-Region von Sox17 mit PAH assoziiert [  51  ], was darauf hindeutet, dass Variationen in der Genexpression von Sox17 das Risiko zur Entwicklung von PAH erhöhen können. Diese Studien liefern nicht nur ein besseres Verständnis der PAH-Genetik, sondern weisen auch nachdrücklich auf die Bedeutung von Transkriptionsfaktor-Netzwerken bei der Angiogenese und der Aufrechterhaltung der Gefäßintegrität bei PAH und pädiatrischer PAH hin.Nutzung klinischer und genetischer Unterschiede bei PH bei Kindern und Erwachsenen für Screening und BehandlungDie Berücksichtigung der Ähnlichkeiten und Unterschiede der PH bei Kindern und Erwachsenen könnte zur Entdeckung wirksamerer und präziserer Therapieinstrumente führen, die beiden Gruppen dienen. Erstens sollte für jeden PH-Patienten eine gründliche Genotypisierung unter Verwendung von Strategien der nächsten Generation in Betracht gezogen werden, damit mit fortschreitenden genetischen Entdeckungen die Krankheitsätiologie bei mehr Kindern und Erwachsenen mit PAH, die gegenwärtig als idiopathisch gelten, definitiv ermittelt werden kann. Bei Kindern konnte in etwa 40 % der pädiatrischen Fälle eine genetische Grundlage für PAH festgestellt werden, im Gegensatz zu nur 12 % bei Erwachsenen [  44  ]. Zweitens bedarf es innovativer Bildgebungsstrategien zur Feststellung einer abnormalen Entwicklung der Lungengefäße. Ob neuartige Therapeutika wie Sotatercept, das als Ligandenfalle für Aktivine der Transforming Growth Factor β-Superfamilie und Wachstumsdifferenzierungsfaktoren wirkt [  52  –  54  ], von Personen mit PAH infolge von Entwicklungsstörungen der Lunge gleichermaßen vertragen werden, muss noch untersucht werden. Diese Beobachtungen legen nahe, dass sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern eine sorgfältige Phänotypisierung in Kombination mit der Identifizierung molekularer PAH-Subtypen zu besseren Strategien zur Risikostratifizierung und zur Bereitstellung präziserer Behandlungen führen könnte.Neue Hochdurchsatztechnologien für Einzelzell-, Proteomik- und Metabolomik-Untersuchungen in Kombination mit maschinellem Lernen bieten neue Möglichkeiten, die Entdeckung von Biomarkern zu beschleunigen und einige davon für eine weitere Auswertung zu priorisieren. Mehrere aktuelle Studien mit aptamer- oder antikörperbasierten Methoden haben neue Plasmaproteine ​​identifiziert, die die Mortalität bei PAH-Patienten vorhersagen [  45  ,  46  ]. Unvoreingenommene Ansätze, die auf einer Ausweitung der Biomarkertests mit Sensitivität für gering vorkommende Proteine ​​basieren, haben die Identifizierung spezifischer Faktoren oder Signaturen motiviert, die den Schweregrad und die Prognose der Krankheit widerspiegeln. Obwohl Hochdurchsatztechnologien eine beispiellose Möglichkeit zur Identifizierung von Markern für Krankheitsprozesse bieten, wird eine erhebliche Herausforderung darin bestehen, diese vielen potenziellen Biomarker herauszufiltern, eine Konsensliste zu erstellen und ihre Nützlichkeit und Reproduzierbarkeit in großen, prospektiven und multizentrischen Studien mit Patienten unterschiedlicher ethnischer Herkunft und unter Verwendung definierter Cut-off-Werte nachzuweisen. Darüber hinaus können zahlreiche Störfaktoren den klinischen Einsatz von Biomarkern trüben, insbesondere bei pädiatrischer PH ( z. B. Ernährungszustand, Entwicklungsstadium, Geschlecht). Daher wird weiterhin nach einem idealen Satz von Biomarkern und potenziellen Anwendungen in der klinischen Medizin gesucht und könnte von einer Zusammenarbeit zwischen der PH-Gemeinschaft und der Industrie profitieren.SchlussfolgerungenIn den letzten zwei bis drei Jahrzehnten konzentrierte sich die Behandlung von PH bei Kindern und Erwachsenen auf Vasodilatatoren, die auf die Endothelin-, Stickoxid- und Prostacyclin-Signalwege abzielen [  15  ]. Da die meisten klinischen Studien jedoch an Erwachsenen durchgeführt wurden, ist unklar, ob bei der pädiatrischen Bevölkerung ähnliche Vorteile erzielt werden, was zu großen Unterschieden in der Lebensqualität und den Ergebnissen zwischen der pädiatrischen und der erwachsenen Bevölkerung führt. Darüber hinaus verdeutlichen die Unterschiede in der Ätiologie und im klinischen Verlauf von PH die zugrunde liegenden Unterschiede in der Pathobiologie und im Krankheitsverlauf zwischen PH bei Erwachsenen und Kindern. Insbesondere die perinatale Phase mit negativen Einflüssen und Komplikationen sollte bei der Betrachtung der Ursprünge von PH berücksichtigt werden. Neue Hochdurchsatz-Omics-Ansätze, einschließlich Einzelzelltechnologien, enthüllen eine fortschreitende zelluläre Heterogenität und weisen neue, kanonisch unterscheidbare zelluläre Subpopulationen nach, die bei PAH auftreten [  55  ]. Durch die Entdeckung neuer Zellpopulationen mit einzigartigen Signalwegen können diese neuen Plattformen die Entdeckung potenziell spannender neuer Ziele für therapeutische Interventionen erleichtern. Die Anwendung und Vereinheitlichung dieser Ansätze ist ein ehrgeiziges Ziel, das unser kollektives Verständnis sowohl gemeinsamer als auch unterschiedlicher Aspekte der PAH-Pathogenese bei Erwachsenen und Kindern verbessern und erweitern wird.