Seltene erbliche Mutationen verursachen nachweislich schwere PAH im Kindesalter

pulmonaryhypertensionnews.com/news/sever...ons-study-shows/Eine Fallstudie an drei Familien zeigte, dass seltene Mutationen im ATP13A3- Gen eine schwere vererbte Form der pulmonalen  arteriellen Hypertonie (PAH) verursachten, die im Kindesalter begann. Diese Ergebnisse zeigen die „wachsende Bedeutung“ von Gentests bei Patienten mit PAH im Kindesalter, sagten die Wissenschaftler und stellten fest, dass die genetische Basis der Krankheit „heterogen ist und mindestens 26 Gene mutmaßliche Hinweise auf eine krankheitsbedingte Ursache liefern“.Die Forscher stellten fest, dass PAH viele mögliche Ursachen hat, wobei etwa   15 bis 20 % der Patienten  an  familiärer oder erblicher PAH leiden,  die durch genetische Mutationen verursacht wird, die von den Eltern an ihre leiblichen Kinder weitergegeben werden. In Fällen ohne erkennbare Ursache spricht man von idiopathischer PAH oder IPAH.„Ungefähr 80 % der IPAH-Fälle bleiben genetisch unerkannt“, schrieben die Wissenschaftler und betonten die Notwendigkeit von Gentests.


 Eine Fallstudie an drei Familien zeigte, dass seltene Mutationen im ATP13A3- Gen eine schwere vererbte Form der pulmonalen  arteriellen Hypertonie (PAH) verursachten, die im Kindesalter begann. Diese Ergebnisse zeigen die „wachsende Bedeutung“ von Gentests bei Patienten mit PAH im Kindesalter, sagten die Wissenschaftler und stellten fest, dass die genetische Basis der Krankheit „heterogen ist und mindestens 26 Gene mutmaßliche Hinweise auf eine krankheitsbedingte Ursache liefern“.Die Forscher stellten fest, dass PAH viele mögliche Ursachen hat, wobei etwa   15 bis 20 % der Patienten  an  familiärer oder erblicher PAH leiden,  die durch genetische Mutationen verursacht wird, die von den Eltern an ihre leiblichen Kinder weitergegeben werden. In Fällen ohne erkennbare Ursache spricht man von idiopathischer PAH oder IPAH.„Ungefähr 80 % der IPAH-Fälle bleiben genetisch unerkannt“, schrieben die Wissenschaftler und betonten die Notwendigkeit von Gentests.



 Aus der dritten Familie anglo-europäischer Abstammung wurde ein 22 Monate altes Mädchen wegen schwerer PAH und Rechtsherzinsuffizienz behandelt. Echokardiographie und Thorax-CT-Scans zeigten eine Erweiterung des rechten Ventrikels und eine Vergrößerung des rechten Vorhofs. Außerdem hatte sie hohen Blutdruck in den Lungenarterien.Aufgrund ihres schweren Zustands unterzog sie sich einer Ballondilatation des Foramen ovale – einem kleinen Loch in der Wand zwischen den beiden oberen Herzkammern – und erhielt ein Jahr lang verschiedene Medikamente. Ihr Blutfluss verbesserte sich nur mäßig und sie reagierte nur schwach auf Sauerstoff und inhaliertes Stickstoffmonoxid, das zur Erweiterung der Blutgefäße eingesetzt wird. Trotz dieser Behandlung zeigte sie sechs Monate später Anzeichen einer Rechtsherzinsuffizienz.Infolgedessen unterzog sie sich einem Potts-Shunt – einem chirurgischen Eingriff, der eine Verbindung zwischen der absteigenden Aorta, der großen Arterie, die Blut zum Körper transportiert, und der linken Lungenarterie herstellt. Dies geschieht, um den Lungenblutfluss zu optimieren und den rechten Ventrikel zu entlasten. Nach drei Monaten verbesserte sich ihre Belastungstoleranz deutlich. Beide Eltern und zwei Geschwister blieben ohne PAH-Symptome.Das genetische Screening identifizierte unterschiedliche Mutationen in beiden ATP13A3- Genkopien: c.3079dupT und c.3685 G zu T. Beide Elternteile und ein nicht betroffenes Geschwister trugen eine der beiden Mutationen.„Wir berichten über biallelische Varianten in  ATP13A3 , die mit einem sehr frühen Alter des PAH-Ausbruchs und einer hohen Mortalität in drei unabhängigen Familien verbunden sind. Die fünf Varianten sind extrem selten oder fehlen in gnomAD [Genome Aggregation Database] und es wird vorhergesagt, dass sie schädliche Missense-Varianten [schädigen und eine Veränderung der Aminosäuresequenz des Proteins verursachen] oder Funktionsverlustvarianten sind“, schrieben die Wissenschaftler.„Diese Ergebnisse zeigen die wachsende Bedeutung umfassender genetischer Analysen in … cPAH-Populationen“, schlussfolgerten sie.