Lungentransplantation bei Arteriovenösen Malformationen z.B. HHT, eine Sammlung

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1053249801003655

Kurzfassung

Multiple arteriovenöse Fisteln (AVF) sind eine seltene Pathologie, bei der die Lungentransplantation umstritten ist. Wir berichten über eine Patientin mit erblich bedingter hämorrhagischer Teleangiektasie, die sich einer Einzellung mit ausgezeichneter Entwicklung unterzogen hat und drei Jahre später (d.h. zum Zeitpunkt dieser Arbeit) immer noch am Leben ist.



onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/ajt.12499


onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/ajt.12499



Erfolgreiche Lungentransplantation in einem Fall mit diffusen pulmonal-arteriovenösen Missbildungen und hereditären hämorrhagischen Telangiektasien

Diffuse pulmonal-arteriovenöse Malformationen (AVMs) sind mit einer schlechten Prognose verbunden und die therapeutische Strategie bleibt umstritten. Wir beschreiben einen pädiatrischen Patienten mit diffusen pulmonalen AVMs in Verbindung mit einer hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie (HHT), der sich mit zwei zerebralen AVMs auch im Parietal- und Okzipitallappen vorstellte. Bemerkenswert ist, dass eine erfolgreiche bilaterale Lungentransplantation nicht nur die Hypoxämie verbesserte, sondern auch zu einer Verkleinerung der zerebralen AVMs führte. Obwohl es für die Entscheidung über die Indikationsstellung wichtig ist, auch andere als pulmonale AVMs, insbesondere Hirn-AVMs, in Betracht zu ziehen, kann die Lungentransplantation eine praktikable therapeutische Option für Patienten mit diffusen pulmonalen AVMs und HHT sein.
Abkürzungen



Einführung

Multiple pulmonal-arteriovenöse Malformationen (AVMs), die einen Rechts-Links-Shunt verursachen, führen zu Hypoxämie und sind daher mit klinischen Symptomen wie z.B. Dyspnoe bei Belastung verbunden. Die Mehrzahl der multiplen pulmonalen AVMs tritt als Komponente der hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie (HHT) 1, 2 auf: Bei Patienten mit pulmonalen AVMs und HHT ist es für die geeignete klinische Behandlungsstrategie unerlässlich, extrapulmonale Läsionen wie AVMs des Gehirns, der Leber und des Darms in Betracht zu ziehen. Zusätzlich zu den zerebralen AVMs können "paradoxe Embolien" aufgrund von pulmonalen AVMs kritische neurologische Komplikationen (Schlaganfall, Hirnabszess, etc.) verursachen, die oft mit einer schlechten neurologischen Prognose verbunden sind.

Obwohl die Lungenresektion lange Zeit das einzige therapeutische Verfahren für Patienten mit pulmonalen AVMs war, hat sich die Transkatheterembolisation in jüngster Zeit zur First-Line-Behandlungsstrategie für Patienten mit lokalisierten pulmonalen AVMs entwickelt 3, da der klinische Langzeiterfolg der Embolisation feststeht 4. Andererseits ist die therapeutische Strategie für diffuse pulmonale AVMs immer noch umstritten, da die Transkatheterembolisation nicht unbedingt langfristig wirksam ist. Die Lungentransplantation ist offensichtlich eine Option für solche Patienten: Es gibt drei Berichte über eine erfolgreiche Lungentransplantation bei Patienten mit diffusen AVMs und HHT 5-7. In einem Fall mit pulmonalen AVMs und HHT war die Langzeitprognose jedoch ungünstig 8.

In diesem Bericht beschreiben wir einen Fall mit diffusen pulmonalen AVMs und HHT, der sich einer erfolgreichen Lungentransplantation unterzog, die nicht nur zu einer Verbesserung der Hypoxämie, sondern auch zu einer Verringerung der Größe der zerebralen AVMs führte.
Fall-Präsentation

Ein 7-jähriges Mädchen stellte sich mit Atemnot bei Anstrengung im Alter von 4 Jahren vor. Später deuteten die Befunde auf der einfachen Röntgenaufnahme des Brustkorbs und der Magnetresonanztomographie (MRT) auf pulmonale AVMs hin, und Herzkatheterisierung und Angiographie bestätigten die Diagnose: Es wurden keine Hirn- oder Leber-AVMs im MRT nachgewiesen.

Die Patientin begann im Alter von 8 Jahren mit einer Epistaxis und im Alter von 12 Jahren mit einer Hämoptyse: Eine Gehirn-MRT im Alter von 12 Jahren zeigte zwei zerebrale AVMs im Parietal- und Okzipitallappen. Das Vorhandensein von AVMs in multiplen Organsystemen zusammen mit einer Erweiterung der Gefässe in der bulbären und palpebralen Bindehaut, trotz unauffälliger Familienanamnese, deutete stark auf eine HHT hin: Später bestätigte die Identifikation einer Missenzmutation im Endoglin-Gen (IVS5, -1G>A) die Diagnose einer HHT vom Typ 1.

Das körperliche Aktivitätsniveau wurde weiter eingeschränkt, als sich die Hypoxämie verschlimmerte (pO2 = 40 Torr an Raumluft, geschätzte Rechts-Links-Shunt-Fraktion mittels Lungenperfusionsszintigraphie: 0,65). Der Patient entwickelte auch eine transiente ischämische Attacke (TIA; intermittierende motorische Lähmung und Taubheit in der linken oberen Extremität), die durch eine vermutete paradoxe Embolie im Alter von 13 Jahren verursacht wurde. Die Pulmonalarteriographie im Alter von 13 Jahren zeigte diffus verteilte AVMs unterschiedlicher Grösse (Abbildung 1). Die Hirnarteriographie zeigte zwei zerebrale AVMs, die mit den MRT-Befunden übereinstimmten. Die Rechtsherzkatheterisierung zeigte kein Element einer pulmonalen Hypertonie. Der Lungenfunktionstest zeigte weder eine obstruktive noch eine restriktive Ventilationsbeeinträchtigung.
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Abbildung 1
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Lungenangiographien im Alter von 13 Jahren, die diffus verteilte arteriovenöse Missbildungen unterschiedlicher Größe zeigen (Montage von vier Einzelangiographien).

Die Transkatheterembolisation für die pulmonalen AVMs wurde als sichere Behandlungsoption für einige größere AVMs des Patienten angesehen; es wurde jedoch erwartet, dass die Besserung der Hypoxämie begrenzt und vorübergehend sein würde. Wir zogen die Lungentransplantation aus folgenden Gründen in Betracht: (1) die Lebensqualität war deutlich verschlechtert (WHO-Funktionsklasse 3) mit rascher Verschlechterung der Hypoxämie und damit (2) die Prognose wurde als extrem schlecht angenommen und (3) die multiplen pulmonalen AVMs selbst werden in Japan als Indikation für eine Lungentransplantation aufgeführt.


Wir erörterten ferner die Anwendung der Lungentransplantation im Zusammenhang mit dem Vorhandensein von AVMs in anderen Organen. In Bezug auf zerebrale AVMs kamen wir zu dem Schluss, dass die Inzidenz von intrakraniellen Blutungen bei HHT-Patienten 9 nicht hoch war und dass die epileptischen Anfälle durch das Antiepileptikum Carbamazepin gut kontrolliert wurden. Auch die kleinen Leber-AVMs wurden nicht als Kontraindikation für die Transplantation angesehen.

Schliesslich drückten die Patientin und ihre Familie ihren Wunsch nach einer Lungentransplantation nachdrücklich aus: Die Patientin wurde im Alter von 14 Jahren in Japan auf die Warteliste für Lungentransplantationen von verstorbenen Spendern eingetragen. Glücklicherweise verlief ihr klinischer Verlauf danach ereignislos. Sie unterzog sich im Alter von 18 Jahren nach einer Wartezeit von 49 Monaten erfolgreich einer bilateralen Lungentransplantation durch einen verstorbenen Spender am Universitätskrankenhaus Okayama (derzeitiger Mittelwert der Wartezeit einer Lungentransplantation durch einen verstorbenen Spender in Japan): 32 Monate). Ihre Hypoxämie und ihre funktionelle Kapazität verbesserten sich dramatisch. Während und unmittelbar nach der Transplantation wurden keine Hirnblutungen, Konvulsionen oder Leberfunktionsstörungen beobachtet. Während ihres klinischen Verlaufs litt sie an einer Pilzinfektion (Aspergillose) der Lunge, die erfolgreich mit einem Anti-Pilz-Medikament (Voriconazol) behandelt wurde.

In den 38 Monaten nach der Transplantation kam es weder zu einem Rezidiv von pulmonalen AVMs (pO2 = 105 Torr an Raumluft, kein signifikanter Rechts-Links-Shunt in der Lungenperfusionsszintigraphie) noch zu Anzeichen eines Bronchiolitis obliterans-Syndroms. Sie geniesst volle körperliche Aktivitäten ohne Atemnot (6-minütige Gehstrecke an Raumluft: 575 m) und ein neues Kapitel ihres Lebens als College-Studentin. Bemerkenswert ist, dass die zerebralen AVMs 29 Monate nach der Lungentransplantation verkleinert waren (Abbildung 2): die AVM in der okzipitalen weissen Substanz war fast nicht mehr nachweisbar. Auch im Leber-MRT wurde 33 Monate nach der Transplantation keine AVM festgestellt.
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Abbildung 2
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(A und T2-gewichtete axiale MRT-Schnitte des Gehirns des Patienten mit T2-gewichteten Basalganglien im Alter von 13 (A) und 20 Jahren (B; 29 Monate nach der Lungentransplantation). Ein hochintensives Gebiet mit einem Durchmesser von 1 cm wird in der weissen Substanz des linken Hinterhauptslappens in (A) nachgewiesen, was als weiss-linierter Kasten dargestellt ist. Der hochintensive Bereich in (A) ist jedoch in den axialen Abschnitten in ( fast nicht nachweisbar. (C und D) Vergrößerte Ansichten der weiß umrandeten Kästen in (A) und (. (E und F) T2-gewichtete Parietallappen-ebenen axiale MRT-Schnitte des Gehirns des Patienten im Alter von 13 (E) und 20 (F). Beachten Sie, dass sowohl die Grösse (4 cm Durchmesser) als auch die Anzahl der Strömungshohlräume der zerebralen arteriovenösen Missbildungen im rechten Parietallappen in (E) nach der Lungentransplantation in (F) verringert sind. MRT, Magnetresonanztomographie.
Diskussion

Die optimale therapeutische Strategie für diffuse pulmonale AVMs bleibt umstritten. Da zahlreiche kleine AVMs in der gesamten Lunge verteilt sind, sind Embolisationen oder Resektionen nicht praktikabel: Faughnan et al. berichteten über 16 Fälle mit diffusen pulmonalen AVMs 8, in denen die Transkatheterembolisation die tiefgreifende Hypoxämie nicht signifikant verbesserte, obwohl sie das Risiko neurologischer Komplikationen hätte senken können: Eine Lungentransplantation wurde nicht empfohlen, da in einem Fall ein perioperativer Tod beobachtet wurde. Andererseits haben einige Forscher vorgeschlagen, dass bei diesen Patienten eine Lungentransplantation in Betracht gezogen werden sollte 10.

Bisher wurde über drei erfolgreiche Lungentransplantationen bei Fällen von diffusen pulmonalen AVMs berichtet. Der erste Fall war ein erwachsener Mann, der sich einer bilateralen Lungentransplantation unterzog, weil er auf die Embolotherapie nicht angesprochen hatte 5. Der zweite Fall war eine erwachsene Frau mit diffusen pulmonalen AVMs als Bestandteil der HHT, die sich einer Einzellungstransplantation unterzog 6. Der dritte Fall war ein Kind mit pulmonalen AVMs und pulmonaler Hypertonie als Symptome der HHT, das sich einer bilateralen Lungentransplantation unterzog. Nach unserem besten Wissen ist unsere Patientin der vierte berichtete Fall einer erfolgreichen Lungentransplantation bei diffusen pulmonalen AVMs.

Der vorliegende Fall hatte eine progressive Hypoxämie und präoperativ eine deutlich verschlechterte Lebensqualität. Darüber hinaus litt sie an rezidivierender Hämoptyse und einer neurologischen Komplikation, nämlich einer TIA der Großhirnrinde. Daher erwarteten wir eine extrem schlechte Prognose, wenn die Patientin nicht aggressiv behandelt worden wäre. Da die Ergebnisse der Lungentransplantationen an der Universitätsklinik Okayama Berichten zufolge ausgezeichnet waren (5-Jahres-Überlebensrate: 81%, unveröffentlichte Daten), erwarteten wir einen besseren klinischen Verlauf nach der Lungentransplantation als den natürlichen Verlauf.

Wenn eine Lungentransplantation bei Patienten mit diffusen pulmonalen AVMs in Betracht gezogen wird, muss unbedingt festgestellt werden, ob die AVMs eine Komponente der HHT sind oder nicht. Ist dies der Fall, sollte der Status anderer Organe, wie Gehirn, Leber und Darm, beurteilt werden, da diese den Verlauf während und nach der Lungentransplantation beeinflussen. In unserem Fall erkannten wir zerebrale AVMs, die mit epileptischen Anfällen und einer Leber-AVM assoziiert sind: Wir urteilten, dass diese keine wesentlichen Risikofaktoren für die Lungentransplantation darstellen. Tatsächlich traten im Zusammenhang mit der Transplantation keine Hirnblutungen, epileptischen Anfälle oder Leberkomplikationen auf.

Bemerkenswert ist, dass sich in unserem Fall auch die zerebralen AVMs nach der Lungentransplantation verbesserten. Obwohl der Mechanismus unsicher ist, könnte das Verschwinden einer Hypoxämie oder eines hohen Herzzeitvolumen-Status nach der Lungentransplantation zur Beendigung der abnormalen Angiogenese beigetragen haben. Unabhängig von den zugrundeliegenden Mechanismen legt unsere Beobachtung in diesem Fall zum ersten Mal nahe, dass eine Lungentransplantation AVMs in anderen Organen auflösen und das Risiko lebenswichtiger Komplikationen wie Hirnblutungen verringern kann.

Die geeignetste therapeutische Strategie bei Patienten mit diffusen pulmonalen AVMs wird noch diskutiert und kann von Patient zu Patient unterschiedlich sein: Wir sind der Meinung, dass die Lungentransplantation als praktikable therapeutische Option für ausgewählte Patienten mit diffusen pulmonalen AVMs angemessene Aufmerksamkeit verdient.
Danksagung

Wir danken Dr. Hiroko Morisaki sehr für die Endoglin-Genanalysen.

Offenlegung

Die Autoren dieses Manuskripts haben keine Interessenkonflikte offenzulegen, wie sie vom American Journal of Transplantation beschrieben werden.

Übersetzt mit www.DeepL.com/Translator (kostenlose Version), ohne Gewähr

onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/...99-3046.2012.01717.x

Bilaterale Lungentransplantation bei hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie bei einem pädiatrischen Patienten
Meghna V. Misra
Mary P. Mullen
Sara O. Vargas
Heung Bae Kim
Debra Boyer
Erstmals veröffentlicht: 23. Mai 2012

Kurzfassung

Misra MV, Mullen MP, Vargas SO, Kim HB, Boyer D. Bilaterale Lungentransplantation bei hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie bei einem pädiatrischen Patienten.

Zusammenfassung: Die HHT ist eine autosomal-dominante vaskuläre Dysplasie, bei der Anomalien der Endothelzellen dazu führen, dass Patienten mukokutane Teleangiektasien und AVMs des pulmonalen, hepatischen und zerebralen Kreislaufs entwickeln. Lungen-AVMs treten bei mehr als 20% der Patienten mit HHT auf, und die Präsentation variiert von einfachen diffusen Teleangiektasien bis hin zu großen komplexen Strukturen. Bei großen pulmonalen AVMs ist in der Regel eine chirurgische Behandlung angezeigt. Zu den Behandlungsoptionen für pulmonale AVMs gehören die therapeutische Embolisation, die segmentale oder lobare Resektion der betroffenen Lunge und seltener die Lungentransplantation. Hier berichten wir über den ersten erfolgreichen Fall einer bilateralen Lungentransplantation bei einem vier Jahre alten Mädchen mit HHT.


pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30110120/

 2-Jahres-Follow-up der Lungentransplantation zur Behandlung der hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie (Osler-Weber-Rendu-Krankheit) - ein Fallbericht
Magdalena Latos 1 , Magdalena Ryba, Elżbieta Lazar, Marek Ochman
Mitgliedschaften

    PMID: 30110120 DOI: 10.5603/ARM.a2018.0031


Kurzfassung

Die hämorrhagische Teleangiektasie (HHT) ist eine Erkrankung mit anfänglich mildem Verlauf, die sich mit rezidivierendem Nasenbluten und erhöhter Müdigkeit manifestiert. Dennoch kann ihr Fortschreiten den Gesundheitszustand des Patienten verschlechtern. Die Transplantation solider Organe wird zur einzigen therapeutischen Option, die ein Leben retten kann. Die Fallserie beschreibt eine 19-jährige Patientin, bei der eine HHT diagnostiziert wurde und die sich für eine Lungentransplantation qualifizierte. Sie erfüllt die Curacao-Kriterien für HHT (¾). Ihr Gesundheitszustand verschlechterte sich signifikant bis zur Überweisung an Covered for Blind Review. Aufgrund ihres Zustandes war sie für eine Lungentransplantation qualifiziert, da bei ihr pulmonal-arteriovenöse Missbildungen diagnostiziert wurden und sie dann im Alter von 17 Jahren transplantiert wurde. Die direkte postoperative Phase wurde durch eine HSV2-Infektion der Wunde erschwert. 18 Monate nach dem Eingriff erkrankte der Patient an einer akuten Cholangitis. Es wurde das Vorhandensein von portalen und systemischen Fisteln festgestellt und die endgültige Diagnose einer HHT gestellt. Trotz der Tatsache, dass nach der Transplantation eine korrekte Diagnose gestellt wurde, war dies eine gute Behandlung. Der Patient befindet sich derzeit 2 Jahre nach der Lungentransplantation und fühlt sich gut.

Besprechung: Die Lungentransplantation ist eine praktikable therapeutische Option für Patienten mit HHT, da es Berichte über andere Patienten gibt, die von einer Lungentransplantation profitiert haben, nachdem andere therapeutische Optionen ausgeschöpft waren.

bmjopenrespres.bmj.com/content/4/1/e000198

Lungentransplantation
Langzeitergebnisse von Patienten mit pulmonal-arteriovenösen Missbildungen, die für eine Lungentransplantation in Frage kommen, im Vergleich zu ähnlich hypoxämischen Kohorten

    Claire L. Shovlin1,2, Elisabetta Buscarini3, J. Michael B. Hughes4, David J. Allison5 und James E. Jackson6

Zugehörigkeiten der Autoren
Kurzfassung

Einleitung Pulmonal arteriovenöse Malformationen (PAVMs) lassen sich möglicherweise nicht durch Embolisation oder chirurgische Resektion behandeln, und viele Patienten bleiben mit einer signifikanten Hypoxämie zurück. Eine Lungentransplantation wurde bereits durchgeführt. Es gibt keine Leitlinien zu den Auswahlkriterien.

Methoden Zur Orientierung bei der Beurteilung von Transplantationslisten wurden die Ergebnisse der sechs Patienten, die für eine Transplantation in Frage kamen, mit einer ähnlich hypoxämiekranken Patientengruppe verglichen, die zwischen 2005 und 2016 prospektiv an derselben britischen Einrichtung rekrutiert worden war.

Ergebnisse Sechs Patienten waren formell für eine Lungentransplantation nur für PAVMs in Betracht gezogen worden. Einer unterzog sich einer einzigen Lungentransplantation für diffuse PAVMs und starb innerhalb von 4 Wochen nach der Operation. Die anderen fünf wurden nicht transplantiert, in vier Fällen auf Wunsch der Patienten. Ihre derzeitige Überlebenszeit reicht von 16 bis 27 (Median 21) Jahre nach der Transplantation.

Von 444 konsekutiven Patienten mit PAVMs, die zwischen 2005 und 2016 rekrutiert wurden, waren 42 ähnlich hypoxämisch wie die "transplantationsbetrachtete" Kohorte (SaO2 <86,5%). Die hypoxämischen Kohorten behielten den arteriellen Sauerstoffgehalt (CaO2) durch sekundäre Erythrozytose und höheren Hämoglobinspiegel bei. Die "transplantationsbetrachtete" Kohorte hatte einen ähnlichen CaO2-Gehalt wie die hypoxämische Vergleichsgruppe, jedoch höhere Dyspnoe-Scores des Medical Research Council (MRC) (p=0,023), höhere Raten zerebraler Abszesse (p=0,0043) und höhere Raten venöser Thromboembolien (p=0,0009), die sich vor und nach der Entscheidung für eine Transplantationsliste zeigten.

Schlussfolgerungen Die nicht transplantierten Patienten zeigten eine ausgeprägte Langlebigkeit. Symptome und Komorbiditäten waren bessere Prädiktoren für die Gesundheit als Sauerstoffmessungen. Obwohl eine Einzelfallentscheidung, die Abwägung von Überlebensschätzungen und Lebensqualität den Patienten bei ihrer Entscheidungsfindung helfen wird, legen die Daten nahe, dass vor der Entscheidung für eine Lungentransplantation sehr überzeugende Argumente angeführt werden müssen.

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dx.doi.org/10.1136/bmjresp-2017-000198
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Einführung

Pulmonal arteriovenöse Malformationen (PAVMs) sind abnorme Gefäße, die eine direkte Kommunikation zwischen Lungenarterien und -venen sowie einen anatomischen Rechts-Links-Shunt ermöglichen.1 In der frühen chirurgischen Literatur gibt es umfangreiche Referenzen, in denen die strukturellen Charakteristika detailliert beschrieben werden,2-8 Naturgeschichte in großen Serien,4 8 9 chirurgische Modelle,10 erfolgreiche Reaktionen auf die chirurgische Resektion und Einschränkungen der Operation, als die Krankheit noch weit verbreitet war. Mit dem Aufkommen der Embolisationsbehandlung,11-13 entwickelten sich die Behandlungsmodalitäten, und die Mehrheit der Patienten wird heute durch endovaskuläre Embolisation behandelt14-19 In ausgewählten Fällen wird eine chirurgische Resektion durchgeführt, insbesondere in Notfallsituationen bei Hämoptyse, wenn keine Embolisationsmöglichkeiten zur Verfügung stehen oder wenn die Lungenembolisationstherapie bei Patienten mit PAVM-Komplikationen schwierig oder erfolglos ist.20 -24 Leider sind PAVMs für eine kurative Embolisation oder chirurgische Eingriffe oft technisch zu klein und/oder zu zahlreich, und viele behandelte Patienten haben Residual-Shunts von rechts nach links.

In bevölkerungsweiten CT-Screening-Programmen (die zur Lungenkrebsvorsorge durchgeführt werden) wird davon ausgegangen, dass bis zu 1 von 2600 Personen eine PAVM haben wird.25 Die überwiegende Mehrheit hat keine respiratorischen Symptome, was in der Regel darauf zurückzuführen ist, dass die PAVM(s) klein sind. Bei Personen mit Hypoxämie infolge ihres Rechts-Links-Shunts, wie bei der Höhenadaptation26 , erfolgt die Kompensation durch Polyzythämie und hämodynamische Reaktionen.27 Die meisten Patienten haben keine respiratorischen Symptome. 31 Ein kleiner Anteil der Patienten erkrankt an Hämoptyse, obwohl dies selten vorkommt, ausser in der Schwangerschaft (1,0% der PAVM-Schwangerschaften führen zu lebensbedrohlichen Lungenblutungen32), bei pulmonaler Hypertonie33 oder wenn eine systemische arterielle Versorgung des PAVM-Sacks vorliegt: Eine systemische arterielle Versorgung kann de novo oder als Folge einer vorangegangenen Embolisation34-36 chirurgischer Behandlungen20 oder interkurrenter Lungenparenchymzustände entstehen.37 38 Hämoptyse kann auch aufgrund von endobronchialen oder nasopharyngealen Teleangiektasien39 auftreten, wenn PAVMs mit einer hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie (HHT) assoziiert sind. 40 HHT ist eine multisystemische vererbte vaskuläre Dysplasie, die auch zu arteriovenösen Missbildungen in viszeralen Gefäßbetten und zu Eisenmangelanämie als Folge rezidivierender Blutungen aus nasalen und gastrointestinalen Teleangiektasien führt.41

Unabhängig von der HHT-Pathologie und Anämie gibt es eine Untergruppe von Patienten, die aufgrund ihrer PAVMs an einer signifikanten Dyspnoe leiden. Andere respiratorische Symptome sind seltener: Brustschmerzen gelten nicht als Merkmal unbehandelter PAVMs, und eine größere Hämoptyse ist selten. Gewöhnlich beziehen sich die wichtigsten Risiken von PAVMs auf den Verlust der pulmonalen kapillaren Bettfiltration von partikulärem Material, was zu paradoxen embolischen Schlaganfällen,42-44 zerebralen Abszessen42 43 45 46 und Migräne führt.47 Bei den berichteten Fällen, die vor 1999 auftraten, traten bei >30% der Patienten paradoxe Schlaganfälle oder zerebrale Abszesse auf.42 Obwohl einige Fortschritte bei der Identifizierung der Patienten mit einem höheren Risiko für diese neurologischen Komplikationen erzielt wurden,43-47 hat sich die Gesamtkomplikationsrate kaum verbessert,46 da die Mehrheit der Patienten mit PAVMs vor ihrem ersten Hirnabszess oder ischämischen Schlaganfall nicht diagnostiziert wird.43-46

Eine Lungentransplantation wurde durchgeführt, wenn PAVMs einer Behandlung durch Embolisation oder chirurgische Resektion nicht zugänglich waren.48-52 Die berichteten Nachbeobachtungszeiträume für Patienten mit PAVM, die eine Lungentransplantation erhielten, waren kurz, beinhalteten aber mindestens einen operativen Tod.52 Gleichzeitig wurde das Überleben von Fällen, in denen eine Lungentransplantation erwogen, aber nicht durchgeführt worden war, anerkannt, und in vielen Institutionen wurde die Option einer Lungentransplantation selten, wenn überhaupt, in Betracht gezogen, sobald diese die Überlebenszahlen einer Lungentransplantation überstiegen.34 52-55

Die Morbidität bei schwer betroffenen Personen innerhalb der nicht transplantierten Kohorte und die begrenzte Einschätzung, wie sich Patienten mit PAVMs von anderen hypoxämischen Patienten unterscheiden27-31 56 , veranlassten die in diesem Manuskript beschriebene ausführlichere Auswertung. Ziel dieser Studie war es, die Evidenz für die Aufnahme in die Transplantationsliste zu untersuchen, indem die Langzeitergebnisse von Patienten, die für eine Transplantation in Frage kamen, bewertet und mit einer ähnlich hypoxämischen Patientengruppe verglichen wurden.
Methoden
Studienpopulation und Bewertungen

Bei den Studienteilnehmern handelte es sich um Kohorten von Patienten mit radiologisch diagnostizierten PAVMs, die prospektiv an einer einzigen britischen Einrichtung rekrutiert wurden.

Alle Auswertungen, einschließlich Lungenfunktions-, Erythrozyten- und Eisenmessungen, wurden als Teil der klinischen Routineversorgung durchgeführt. Die Sauerstoffsättigung (SaO2) wurde mittels Pulsoxymetrie in der aufrechten Haltung für 10 Minuten gemessen, wobei der Mittelwert von 7-10 Minuten für serielle Auswertungen aufgezeichnet wurde, da dies die Größe des Shunts von rechts nach links besser wiedergibt als SaO2 in anderen Haltungen.27 57 58 Kontrastechokardiogramme wurden nicht routinemäßig durchgeführt, da serielle SaO2 einen diskriminierenderen Index des Schweregrads des Rechts-Links-Shunts für Patienten mit CT-belegten PAVMs liefern.1 44 45 Wo es indiziert war, wurde die PAVM-Embolisation wie an anderer Stelle beschrieben durchgeführt, wobei der Lungenarteriendruck vor der Kontrastmittelinjektion gemessen wurde.16 Die Patienten wurden lokal und/oder in unserer Einrichtung wie beschrieben nachbeobachtet.27 43 44

In Übereinstimmung mit den Curaçao-Kriterien,59 wurde die HHT bei Vorliegen von mindestens drei Kriterien diagnostiziert: Epistaxis, charakteristische Teleangiektasie, viszerale Beteiligung und ein betroffenes Familienmitglied ersten Grades. Die gemeldete Belastungstoleranz wurde der MRC-Dyspnoe-Skala60 zugeordnet, wobei eine von uns angewandte Modifikation verwendet wurde, um sportliche von anderen normalen Personen zu unterscheiden.27 61 So wurde Grad 1 (normal, nur bei anstrengender Anstrengung atemlos) in Grad 1a (mindestens dreimal pro Woche intensive sportliche Aktivität) oder Grad 1b (andere Personen nur bei anstrengender Anstrengung atemlos) unterteilt.27 61 Wie in der ursprünglichen MRC-Dyspnoe-Skala60 stellte Grad 2 Atemnot auf einem leichten Hügel dar, Grad 3 Atemnot/nach einer Meile anhalten zu müssen; Grad 4 Atemnot nach wenigen Minuten Gehen (etwa 100 m) und Grad 5 Atemnot in Ruhe oder bei minimaler Anstrengung.

Der Gehalt an arteriellem Sauerstoff (CaO2) in der Raumluft wurde anhand von SaO2 × Hämoglobin × 1,34/100 berechnet, wobei SaO2 in Prozent ausgedrückt wurde und 1,34 ml die empirisch ermittelte Menge an mitgeführtem Sauerstoff pro Gramm Hämoglobin ist.62
Studienkohorten

Die Ursprünge der Kohorte sind in Abbildung 1 dargestellt.
Abbildung 1

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Abbildung 1

Flussdiagramm der Studie. Die Kohorte der 330 Patienten, die sich zwischen 1984 und 2005 erstmals in unserer Einrichtung vorstellten, umfasste fünf Personen, die für eine Lungentransplantation in Frage kamen, im Vergleich zu nur einer Person aus der Kohorte von 445, die zwischen 2005 und 2016 erstmals untersucht wurde. ‡It war es nicht möglich, die Präsentationswerte der Kohorte von 1984 bis 2005 mit der endgültigen Gruppe der für eine Lungentransplantation in Betracht gezogenen Patienten zu vergleichen, da sich die klinischen Beurteilungen im Laufe des Zeitraums geändert haben. Insbesondere die routinemäßigen Beurteilungen von Dyspnoe und Eisen (Ferritin) änderten sich 2005, wie in den Referenzen 27 und 44 beschrieben. Die Kohorten A und B wurden nach SaO2 kategorisiert: Kohorte A hatte ruhendes SaO2 in der Luft von ≥86,5%, Kohorte B <86,5%.

Es wurden konsekutive Patienten untersucht, die zu irgendeinem Zeitpunkt zwischen 1984 und 2016 für eine Lungentransplantation in Betracht gezogen worden waren. Die Entscheidung für eine Transplantation wurde von Fall zu Fall getroffen und basierte in erster Linie auf den Symptomen und der wahrgenommenen Lebenserwartung. Klinische Details zum Zeitpunkt ihrer Beurteilung für eine Lungentransplantation und spätestens bei der Nachuntersuchung 2016/2017 oder vor ihrem registrierten Tod wurden ausgewertet. Die Patienten, die keine Lungentransplantation erhalten haben, werden als die "transplantationsbetrachtete", d.h. "transplantationsbetrachtete (aber nicht durchgeführte)" Kohorte bezeichnet.

Die vollständige Vergleichspopulation waren die 445 Patienten mit PAVMs, die zwischen Juni 2005 und Dezember 2016 in unserer Institution zum ersten Mal untersucht wurden. Vollständige Angaben zu dieser Population und der Anfälligkeit für Hirnabszesse werden an anderer Stelle berichtet.46 Eine Person war vor der Überprüfung für eine Lungentransplantation überwiesen worden, so dass 444 Patienten übrig blieben, die für eine Transplantation in Frage kamen/nicht in Frage kamen und nach ihrer Präsentation in die SaO2-Kategorie eingeteilt wurden. Kohorte A hatte ruhendes SaO2 auf Luft von ≥86,5%. Kohorte B (die Transplantat-Komparator-Kohorte) hatte einen SaO2-Gehalt von <86,5%. Die Kategoriegrenze wurde gewählt, weil alle SaO2-Werte in der transplantationsbetrachteten Gruppe ≤86% betrugen.
Statistische Analysen

STATA IC 13.1 (StataCorp, College Station, Texas, USA) wurde zur Erstellung deskriptiver Statistiken, zum Vergleich von Datensätzen und zur Durchführung von Kaplan-Meier-Überlebensanalysen verwendet. Zwei Gruppenvergleiche wurden mit dem Mann-Whitney U-Test, drei Gruppenvergleiche mit dem Kruskal-Wallis-Test durchgeführt. In den Kaplan-Meier-Analysen stellte T=0 den Beginn der Nachbeobachtung nach Berücksichtigung einer Transplantation im Medianalter von 21,5 Jahren dar (transplantationsbetrachtete Kohorte), oder für die Kohorten A und B das Alter von 22 Jahren, um Verzerrungen zu reduzieren (Anmerkung: PAVMs sind in der Regel bis zum Ende der Pubertät voll entwickelt).1 28 GraphPad Prism 5.04 (GraphPad Software, San Diego, Kalifornien, USA) wurde verwendet, um zusätzliche Grafiken zu erstellen.
Ergebnisse
Demographische Daten zur Transplantationskohorte

Von 755 Personen mit PAVMs, die in unserer Einrichtung untersucht und behandelt wurden,43 wurden 46 63-65 6 (0,8%) Patienten formell für eine Lungentransplantation in Betracht gezogen.

Vier von ihnen hatten sich als Erwachsene und zwei als Kinder einer Transplantationsuntersuchung unterzogen. Die Altersspanne reichte von 2 bis 47 (Median 22) Jahren. Vier stammten aus dem Vereinigten Königreich (darunter drei, die zwischen 1988 und 1993 von unserer Institution überwiesen wurden), und zwei waren in Ländern außerhalb des Vereinigten Königreichs untersucht worden. Alle hatten eine klinische Diagnose von HHT 59 mit mindestens drei Curaçao-Kriterien (siehe Online-Zusatztabelle 1).
Ergänzendes MaterialErgänzendes MaterialErgänzendes Material 1
[SP1.pdf]

Alle hatten eine Erkrankung, die als "diffus" klassifiziert werden konnte, wobei nach maximaler Embolisation eine multilokuläre Beteiligung zurückblieb. Zum Zeitpunkt der Überlegung, eine Lungentransplantation in Betracht zu ziehen, hatten die Erwachsenen eine maximale Embolisation von PAVMs hinter sich und hatten PAVMs, die zu umfangreich waren, um für eine chirurgische Resektion in Betracht gezogen zu werden (einer hatte sich zuvor als Kind einer chirurgischen Resektion unterzogen). Bei den Kindern wurde davon ausgegangen, dass sie an einer unbehandelbaren Krankheit litten. Das SaO2 lag zwischen 73% und 86% (Median 79%) auf Luft. Zwei der sechs hatten aufgrund ihrer PAVMs einen zerebralen Abszess erlitten, und bei zwei von ihnen wurde regelmäßig eine Venenresektion wegen Polyzythämie durchgeführt (siehe Online-Zusatztabelle 1).
Ergebnisse der Transplantationsbeurteilung

Einer der sechs wurde eine Lungentransplantation unterzogen. Die anderen fünf wurden nicht transplantiert, in vier Fällen auf Wunsch der Patienten. Als Gründe wurden u.a. die junge Familie (n=3), mögliche Wechselwirkungen von Immunsuppressiva mit einer antiepileptischen Therapie (n=1) und in allen Fällen eine starke Präferenz für den bestehenden Gesundheitszustand genannt.

Der transplantierte Patient starb innerhalb von 4 Wochen nach der Operation, ein anderer PAVM-Lungentransplantationstod als der von Pierucci et al.34 Die Todesursache war Multiorganversagen, das durch eine Reihe postoperativer Komplikationen ausgelöst wurde: schwere Epistaxis und Anämie, eine vorübergehende ischämische Attacke und Nierenversagen mit Anasarka, jedoch keine offene Infektion. Zum Zeitpunkt des Todes war die Funktion der transplantierten Lunge mit SaO2 92% gut, verglichen mit 74% vor dem Eingriff.

Derzeit liegt das Überleben der fünf Patienten, die nicht transplantiert wurden, zwischen 16 und 29 (Median 21) Jahren, wobei drei der fünf Patienten noch am Leben sind (Abbildung 1). Eine der "transplantationsbetrachtenden" Kohorte überlebte drei erfolgreiche Schwangerschaften. Die Überlebensrate ist somit signifikant höher als die von der International Society for Heart Lung Transplantation 2016 ermittelten medianen Überlebenszahlen über alle Pathologien von 5,7 Jahren bei Erwachsenen, 5,4 Jahren bei Kindern67](p<0,01) und 10-Jahres-Überlebensraten (48%), die von einem britischen Transplantationszentrum berichtet wurden68 (p<0,01).
Morbidität nach Beurteilung für eine Lungentransplantation

Während alle fünf in den folgenden zwei bis drei Jahrzehnten eine weitere Embolisation erhielten, blieb bei allen fünf ein Residuum mit schwerem Rechts-Links-Shunting zurück. Zum Zeitpunkt der letzten oder abschließenden Beurteilung lag der SaO2-Gehalt in der Raumluft zwischen 73% und 86% (Median 83,5%). Vier der fünf Kinder benötigten eine langfristige Sauerstoff-Supplementierung und wiesen eine deutliche Verringerung der körperlichen Belastbarkeit auf, aber das fünfte, eines der beiden überwiesenen Kinder, hatte einen trägen Verlauf und ist in der Lage, sich normal zu bewegen und zu arbeiten. Daher variieren die Grade der MRC-Dyspnoe von 1 bis 5 (Median 3). Nur bei einem Kind trat eine niedriggradige Hämoptyse auf. Bei zweien traten langfristig behindernde Schmerzen auf und es wurde eine hypertrophe pulmonale Osteoarthropathie diagnostiziert. Es war nicht bekannt, ob eine PAVM-induzierte Hypoxämie oder paradoxe Embolie zu Epilepsie und/oder erheblichen psychischen Problemen beigetragen haben könnte, die als Ursache für einen selbstverschuldeten Tod angesehen wurden.

Einer hatte während der Nachsorge einen ersten Hirnabszess, ein anderer einen zweiten Hirnabszess, der tödlich verlief. Drei der fünf (60%) entwickelten in der Nachbeobachtungszeit ebenfalls einen venösen Thromboembolus (VTE-Tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie). Obwohl die VTE eine häufige Folge eines PAVM-induzierten Hirnabszesses ist,43 46 stand keines dieser drei Ereignisse in einem zeitlichen Zusammenhang mit einem Hirnabszess: alle Intervalle überstiegen 5 Jahre, und eine VTE ging einem Abszess um 10 Jahre voraus. Zwei der fünf Patienten tolerierten eine kurzfristige Antikoagulation, während ein dritter 15 Jahre lang nach Einsetzen eines Kavitationsfilters antikoaguliert wurde, um weitere Lungenembolien zu verhindern. Aufgrund sehr hoher Hämoglobinwerte wird man regelmäßig auf Hyperviskositätssymptome untersucht, die eine weitere Venenentfernung auslösen würden.69
Vergleich zwischen "ähnlich hypoxämischen" und weniger hypoxämischen Kohorten 2005-2016

Die zwischen 2005 und 2016 prospektiv rekrutierte Kohorte, die vergleichbar hypoxämisch (SaO2 <86,5%) war wie die transplantationsbetrachte Kohorte, war älter als die weniger hypoxämische Kohorte A (Medianalter 61 vs. 47 Jahre, p=0,0082). Beide Gruppen hatten ähnliche Anteile an Frauen (59,5%, 60,2%) und an der zugrundeliegenden HHT (92,3%, 95,8%, Online-Zusatztabelle 2).

Trotz der nicht überlappenden Oxygenierungsparameter (Median SaO2 82,9% und 95%, p<0,0001) war der CaO2-Gehalt in der hypoxämischeren Kohorte nicht niedriger (Median 173 und 174 ml Sauerstoff/L, p=0,38, Tabelle 2). ergänzende Tabelle 2). Was die transplantationsbetrachtete Kohorte betrifft, so wurde dies durch eine höhere Erythrozytenzahl erreicht und war nicht auf Eisenmangelindizes bei weniger hypoxämischen Patienten zurückzuführen (Tabelle 1, Online-Zusatztabelle 2).

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Tabelle 1

Vergleich der Vergleicher-PAVM-Kohorten

Bemerkenswert ist, dass in der hypoxämischen Kohorte eher die Rechts-Links-Shunt-Komplikation eines Hirnabszesses auftrat, ohne dass sich die ischämischen Schlaganfallraten deutlich unterschieden (Tabelle 1).
Vergleich zwischen 'transplantationsbetrachtenden' und 'ähnlich hypoxämischen' Kohorten

Verglichen mit der ähnlich hypoxämischen Kohorte B war die transplantationsbetrachtete Kohorte signifikant dyspnoeischer (Abbildung 2A). Dies trotz eines sehr ähnlichen SaO2-Gehalts (Abbildung 2B) und eines Trends zu einem höheren arteriellen Sauerstoffgehalt (CaO2) in der transplantationsbetrachteten Kohorte (Abbildung 2C). Unsere früheren Studien haben angedeutet, dass ein höherer Druck in den Lungenarterien oder eine Obstruktion des Luftstroms die Kompensation erschweren kann,27 61 aber dies war für die transplantationsbetrachtete Kohorte nicht offensichtlich (Tabelle 2). Alle drei Erwachsenen mit Dyspnoe Grad 3 oder mehr wiesen jedoch eine hochgradig abnorme Lungenfunktion auf. Ein Patient mit einer vorangegangenen Lobektomie und Hemiparese wies einen restriktiven Beatmungsdefekt auf (Vitalkapazität ≤64% vorausgesagt, Online-Zusatztabelle 3). Zwei weitere Fälle wiesen einen geringen Gastransfer auf (TLCO und TLCO/VA <60% prognostiziert, Online-Zusatztabelle 3), der möglicherweise auf PAVMs zurückzuführen war, obwohl bei einem Fall eine durch Biopsie nachgewiesene Lungenfibrose vorlag und der andere zusätzliche Symptome einer Hypoxämie aufwies (Online-Zusatztabelle 4) und das Risiko weiterer Lungenembolien bestand.
Abbildung 2

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Abbildung 2

Dyspnoe und Oxygenierungsparameter. Die fünf für eine Transplantation in Betracht gezogenen Fälle, wie sie bei ihrer letzten Nachbeobachtung bewertet wurden, standen 29 ähnlich hypoxämischen Fällen gegenüber, die eine Untergruppe der Kohorte B darstellten und bei denen zwischen 2005 und 2010 die klinischen Bewertungen der Präsentationskliniken rigoros evaluiert wurden (um verblindete MRC-Dyspnoe-Scores zu generieren, wie in den Referenzen 27 und 61 beschrieben). (A) Modifizierte MRC-Dyspnoe-Skala. ( SaO2 und (C) CaO2. Box-Plots zeigen Median (Linie) und IQR an, Fehlerbalken stehen für zwei SD. Beachten Sie, dass die Vergleichspopulation in der Lage war, von nachfolgenden Behandlungen zu profitieren. p-Werte wurden mit dem Mann-Whitney U-Test berechnet.

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Tabelle 2

Vergleichende demographische Daten zwischen einer transplantationsbetrachtenden und einer ähnlich hypoxämischen PAVM-Kohorte.

Im Vergleich zur ähnlich hypoxämischen Kohorte B hatte die transplantationsbetrachtete Kohorte auch eine höhere Belastung durch PAVM-Komplikationen (Hirnabszess, ischämischer Schlaganfall) und VTE (Tabelle 2). Um frühere Ereignisse auszuschliessen, die die Wahrscheinlichkeit einer Transplantatüberweisung erhöht haben könnten, wurden Vergleiche ab dem Zeitpunkt der Transplantationsbetrachtung angestellt, wobei die transplantationsbetrachtete Kohorte mit den anderen Patienten ab einem entsprechenden Alter (Median 22 Jahre) verglichen wurde. Auf diese Weise berechnet, war das zerebrale abszessfreie Überleben in der transplantationsbetrachteten Kohorte signifikant niedriger als bei allen 444 Personen in der nicht für eine Lungentransplantation in Betracht gezogenen Kohorte 2005-2016 (p=0,0001, Abbildung 3A). Überraschenderweise war es in der transplantationsbetrachtenden Kohorte wahrscheinlicher, in der Nachuntersuchung einen Hirnabszess zu entwickeln als bei ähnlich alten (ab 22 Jahren), ähnlich hypoxämischen (SaO2 <86,5%) Patienten in der Zeit vor ihrer Behandlung (p<0,0001, Abbildung 3B).
Abbildung 3

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Abbildung 3

Kaplan-Meier-Vergleiche der zerebralen Abszessrisiken. (A) Die fünf für eine Transplantation in Frage kommenden Fälle (LTx-betrachtet), verglichen mit der vollständigen Vergleichskohorte von 444 Patienten (Kohorten A+. T=0 steht für den Beginn der Nachbeobachtung nach der Transplantationsbetrachtung (LTx-betrachtet, im Medianalter von 21,5 Jahren) bzw. 22 Jahre für die Vergleichskohorte von 444 Patienten (Kohorte A+. ( Dieselben fünf Fälle, die für eine Transplantation in Betracht gezogen wurden (LTx-betrachtet), verglichen mit der vergleichbar hypoxämischen Vergleichskohorte von 42 Patienten (Kohorte . Auch hier stellt T=0 den Beginn des Follow-ups nach der Transplantationsbetrachtung (LTx-betrachtet, im Medianalter von 21,5 Jahren) bzw. 22 Jahre für die Vergleichskohorte von 42 Patienten dar.
Patienten-Perspektive

Bei den vier Patienten, die eine Transplantation ablehnten, bestätigten alle ihre Entscheidung, eine Lungentransplantation abzulehnen, bei mehreren Gelegenheiten, auch bei ihrer letzten Nachuntersuchung. Alle gaben erneut eine starke Präferenz für ihren bestehenden Gesundheitszustand an, trotz der zusätzlichen Komplikationen seit ihren Transplantationsevaluierungen. Einer stellte fest, dass sie alle ihre ursprüngliche Kohorte in der Lungentransplantationsklinik überlebt hatten.

Diskussion

Es handelt sich um die größte Serie von PAVM-Fällen, die nach dem Schweregrad der Hypoxämie kategorisiert werden, was eine rigorose Untersuchung von Parametern erlaubt, die als Indikatoren für eine Lungentransplantation gewertet werden können. Dies ist wichtig in einem Bereich seltener Krankheiten, in dem die Literatur von Einzelfallberichten über kurzfristige Ergebnisse nach Lungentransplantation dominiert wird.48-52 Das Manuskript liefert Anhaltspunkte für die Behandlung der schwerer betroffenen Personen mit PAVM, bei denen Embolisation und chirurgische Resektion nicht in der Lage sind, den Rechts-Links-Shunt wesentlich zu reduzieren und nahezu normale Oxygenierungsparameter wiederherzustellen. Der arterielle Sauerstoffgehalt wurde aufrechterhalten, und die transplantationsbetrachtete Kohorte, die kein Lungentransplantat erhielt, zeigte eine sehr gute Langzeitstabilität. Die hypoxämischen PAVM-Kohorten erfuhren jedoch eine erhebliche Morbidität.

Im Allgemeinen werden die Informationen für Patienten mit PAVM immer beruhigender. Die hypoxämischen Patienten erinnern stark an hämatologische Kompensationen, die erfolgreich zur Aufrechterhaltung des arteriellen Sauerstoffgehalts (CaO2) eingesetzt werden. Es gibt mehr Belege für den Nutzen von PAVM-Behandlungen, und es gibt mehr Optionen für ein unterstützendes Management. Das allgemeine klinische Bewusstsein nimmt ebenfalls zu, wie die kürzere Zeit bis zur Diagnose von PAVMs in neueren Serien zeigt.46 Dennoch sind einige PAVMs aus anatomischen Gründen für eine Behandlung weniger zugänglich. In unserer Institution übertraf das Überleben der Fälle, in denen eine Lungentransplantation erwogen, aber nicht durchgeführt wurde, bald die optimistischsten Überlebenszahlen für eine Lungentransplantation53-55, und es wurden keine weiteren Fälle überwiesen. Andere Gruppen mit sehr weitreichender Erfahrung im Umgang mit Patienten mit PAVMs haben sich ähnlich geäußert.34 52 Es wird jedoch über erfolgreiche Ergebnisse von Kurzzeit-Lungentransplantationen berichtet,48-51 und es gibt gute, sehr langfristige Ergebnisse für Patienten mit HHT, die wegen hepatischer AVMs eine orthopädische Lebertransplantation erhalten.70-73 Zusammen mit der erheblichen Morbidität, die viele der auf Lungentransplantationen bezogenen Kohorte in unserer Institution erfuhren, führte dies zu den strengeren vergleichenden Auswertungen, über die in diesem Manuskript berichtet wird.

Die transplantationsbetrachtete Kohorte war wesentlich dyspnoeischer als die Vergleichskohorte von 42 Patienten mit ähnlich schweren Rechts-Links-Shunts durch PAVMs. Patienten mit PAVM-Shunts von rechts nach links müssen mehr beatmet werden, um CO2 auszuatmen.29 Dies könnte die Bedeutung einer geringfügig reduzierten Beatmungskapazität betonen,27 61 die wichtig sein könnte, wenn eine Operation für PAVMs in Betracht gezogen wird, die nicht vollständig reseziert werden.

Überraschenderweise waren die thromboembolischen Komplikationsraten, die unabhängig von der Beatmung sein sollten, in der transplantationsbetrachtenden Kohorte ebenfalls höher, wenn man davon ausgeht, dass die Jahre der PAVM-Lebensvorbehandlung mit den Jahren nach der Behandlung verglichen werden können. Diese Annahme ist möglicherweise nicht vollständig gültig, und angesichts der Kohortengrössen ist es möglich, dass die Ereignisse einen reinen Zufall widerspiegeln. Wir schlagen jedoch vor, dass weitere Untersuchungen zu Faktoren durchgeführt werden sollten, die dazu führen, dass die Individuen weniger in der Lage sind, die Kreislauffolgen von Rechts-Links-Shunts zu tolerieren.27-34 43-47

Unserer Erfahrung nach ist es für Patienten schwierig, die Risiken zukünftiger Einzelereignisse (wie z.B. eines Hirnabszesses) im Gegensatz zu einem aktuellen symptomatischen Zustand abzuwägen. Für die transplantierte Patientin verschlechterte sich ihre Lebensqualität, und trotz des schlechten Ergebnisses würde die Lungentransplantation zu diesem Zeitpunkt immer noch als ihre beste Option angesehen. Bei den Patienten, die eine Transplantation ablehnten, ist nicht bekannt, ob ihr Urteilsvermögen beeinflusst worden wäre, wenn es eine formalere Quantifizierung der langfristigen neurologischen Auswirkungen von Hypoxämie und wiederkehrenden paradoxen Embolien gegeben hätte. Trotz zusätzlicher Komplikationen änderte dies jedoch nichts an ihrer Sichtweise.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Patienten mit PAVMs, die eine schwere Hypoxämie verursachen, eine ausgeprägte Langlebigkeit bei angemessener Lebensqualität aufweisen; eine Lungentransplantation mit all ihren Risiken wird nur selten durchgeführt und in der Regel vom Patienten abgelehnt, wenn sie vorgeschlagen wird. Nichtsdestotrotz bleiben solche Patienten dem Risiko schwerer Komplikationen ausgesetzt, die auf PAVMs zurückzuführen sind. Die aktuellen Daten deuten darauf hin, dass eine heikle Diskussion über die potenziellen Risiken von Residual-PAVMs erforderlich ist, insbesondere für Patienten, die nach maximalen Standardbehandlungen nach einem schweren Rechts-Links-Shunt symptomatisch bleiben. Während in hochgradig ausgewählten symptomatischen Fällen die Untersuchung von Lungentransplantationsoptionen als vernünftiger Ansatz betrachtet werden kann, müsste ein sehr starker Fall, der auf anderen Parametern als Oxygenierung/Langlebigkeit basiert, untersucht werden.

erj.ersjournals.com/content/33/5/1186

Die pulmonal-vaskulären Komplikationen der hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie
M. E. Faughnan, J. T. Granton, L. H. Young
European Respiratory Journal 2009 33: 1186-1194; DOI: 10.1183/09031936.00061308

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Kurzfassung

Die hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (HHT) ist eine seltene autosomal-dominante Erkrankung, die durch das Vorliegen vaskulärer Missbildungen gekennzeichnet ist. Zu den pulmonal-vaskulären Komplikationen der HHT gehören pulmonal-arteriovenöse Malformationen, pulmonale Hypertonie in Verbindung mit Hochleistungs-Herzinsuffizienz und Leber-Gefässmissbildungen und schliesslich pulmonal-arterielle Hypertonie sekundär zur HHT. In der vorliegenden Übersichtsarbeit beschreiben die Autoren die klinische Präsentation, Diagnose und Behandlung aller drei pulmonalvaskulären Präsentationen der HHT sowie die zugrundeliegende Genetik und Pathophysiologie.

    Hereditäre hämorrhagische telangiektasiapulmonale arterielle Hypertoniepulmonale arteriovenöse Malformationpulmonale Hypertonie

REIHE "LUNGENHOCHDRUCK: GRUNDBEGRIFFE FÜR DIE PRAKTISCHE BEHANDLUNG".

Herausgegeben von M.M. Hoeper und A.T. Dinh-Xuan

Nummer 8 in dieser Reihe

Die hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (HHT) ist eine seltene autosomal-dominante Erkrankung mit einer geschätzten Prävalenz von 1 zu 5000, die durch vaskuläre Missbildungen in Nase, Mund, Gehirn, Lunge, Leber und Gastrointestinaltrakt (GI) sowie auf der Haut gekennzeichnet ist. Pulmonalvaskuläre Komplikationen der HHT sind häufig und unterschiedlich ausgeprägt. Pulmonal-arteriovenöse Malformationen (PAVMs) sind die häufigste Komplikation, die bei 15-45% der HHT-Patienten auftreten und präventiv behandelt werden können. Pulmonale Hypertonie (PH) ist eine anerkannte Komplikation von Leber-Gefässmissbildungen (VMs), die mit einem hohen Herzzeitvolumen bei HHT assoziiert sind. PH kann auch bei HHT-Patienten ohne Leber-VMs auftreten, wenn auch seltener, indem sie eine idiopathische pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) nachahmt. Es werden die klinischen, molekularen und pathophysiologischen Aspekte aller drei pulmonalvaskulären Präsentationen der HHT beschrieben.

Die vorliegende Übersichtsarbeit ist Teil einer Reihe von Artikeln, die die neuesten Entwicklungen bei der pulmonalen Gefässkrankheit 1 zusammenfassen, einschliesslich bisheriger Übersichtsarbeiten zu aktuellen Therapien bei PAH 2-4 und zu PH als Folge einer interstitiellen Lungenerkrankung 5.
PULMONAL-ARTERIOVENÖSE FEHLBILDUNGEN
Klinische Präsentation und Pathophysiologie

PAVMs kommen bei 15-45% der Patienten mit HHT 6, 7 vor, und HHT ist bei mindestens 80% der PAVMs die zugrunde liegende Ursache. Die Prävalenz von PAVMs scheint bei Patienten mit Endoglin-Mutation höher zu sein, im Bereich von 49-75%, verglichen mit 5-44% bei Patienten mit Aktivinrezeptor-ähnlicher Kinase (ALK)-1-Mutation 8-10. Familien mit Endoglin-Mutation haben auch eine höhere Prävalenz von zerebralen arteriovenösen Malformationen (AVMs) als solche mit ALK-1-Mutation 9, 10. PAVMs werden auch in der kleinen Anzahl von Familien mit SMAD4-Mutation berichtet, die charakteristisch für die kombinierte juvenile Polyposis und das HHT-Syndrom 11 ist, aber auch in etwa 3% der HHT-Familien 12 gefunden wird. In der Grundlagenforschung wurden in den letzten Jahren 13-16 Veränderungen im Signalweg des transformierenden Wachstumsfaktors (TGF)-β, der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase-Aktivität und der Angiogenese bei HHT aufgedeckt. Die genauen zellbiologischen Mechanismen, wie Endoglin-, ALK-1- oder SMAD4-Mutationen tatsächlich zur Entwicklung von AVMs führen, bleiben jedoch ungewiss.

Erwachsene mit unbehandelten PAVMs sind dem Risiko einer lebensbedrohlichen Blutung und neurologischer Komplikationen ausgesetzt. In den größeren Serien bis heute 17-20 wird über frühere Schlaganfälle in 10-36%, vorübergehende ischämische Attacken in 6-37%, zerebrale Abszesse in 8-19% und massive Hämoptysen oder Spontanhämothorax bei 4-20% der Patienten berichtet. Ähnliche Komplikationen treten bei Kindern im Alter von 21-23 Jahren auf, wobei die Raten wegen der geringeren Größe der pädiatrischen Serien und der Einbeziehung schwererer Fälle mit diffusen PAVMs unsicher sind.

Die hämorrhagischen Komplikationen von PAVMs können lebensbedrohlich sein, und das Risiko kann während der Schwangerschaft 24, 25 erhöht sein, möglicherweise aufgrund eines erhöhten Herzzeitvolumens oder aufgrund von Veränderungen der Wandstabilität der PAVM. Es wird vermutet, dass die vorübergehende ischämische Attacke und der Schlaganfall aus der paradoxen Embolisation eines asymptomatischen Beinvenenthrombus durch PAVMs in den linksseitigen arteriellen Blutkreislauf resultieren. Alternativ kann der Thrombus gelegentlich in situ bei PAVMs entstehen und in den linksseitigen arteriellen Blutkreislauf embolisieren. Obwohl Patienten mit HHT nicht eindeutig ein erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien aufweisen, scheinen diejenigen Patienten, die eine venöse Thromboembolie entwickeln, ein höheres Faktor-VIII-Niveau 26 zu haben. Eine Vielzahl von PAVMs ist mit einem höheren Risiko für frühere Schlaganfälle bei HHT-Patienten assoziiert worden 20. Ein zerebraler Abszess tritt vermutlich sekundär zu einer paradoxen Embolisation von Biofilmen von Bakterien auf. Die Erreger stammen häufig aus einer oralen Quelle 27 und das Risiko kann nach zahnärztlichen Eingriffen am höchsten sein. Auch männliches Geschlecht und Hypoxämie scheinen das Risiko eines Hirnabszesses bei Patienten mit PAVMs zu erhöhen 27. PAVMs sind auch mit Migräne 28, insbesondere mit Aura 29, bei HHT-Patienten assoziiert. Es gibt keine prospektiven Kohortenstudien, um den natürlichen Verlauf unbehandelter PAVMs genau zu definieren. Da Experten glauben, dass ein "Nicht-Behandlungsarm" unethisch wäre, beschränkt sich unser Verständnis der Komplikationen von PAVMs auf diese retrospektiven Studien.

PAVMs in der HHT sind in der Regel mehrfach (durchschnittlich drei pro Patient) 30. In etwa 5% der Fälle sind die PAVM diffus und unzählige 31, 32 und stellen aufgrund der Schwierigkeit ihrer Behandlung besondere Probleme dar. Etwa 80% der PAVMs in der HHT sind einfache Fisteln 33 mit einer oder mehreren zuführenden Arterien. Der Rest ist komplex, wobei die zuführenden Arterien aus mehr als einem Segment und/oder einer septierten oder nidusähnlichen Struktur bestehen. Abbildung 1⇓ zeigt typische Lippen- und Zungen-Telangiektasien und die Abbildungen 2⇓ und 3⇓ zeigen PAVMs in einer typischen HHT-Familie.
Abbildung 1-

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Abb. 1-

Typische Teleangiektasien bei einem 50 Jahre alten Mann mit hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie (Endoglinmutation), der auch pulmonal-arteriovenöse Missbildungen aufweist.
Abb. 2-

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Abb. 2-

Brust-Röntgenaufnahme der 26-jährigen Tochter der Patientin in Abbildung 1⇑, die zwei pulmonal-arteriovenöse Missbildungen in der rechten Lunge zeigt (Pfeile). L: linke Seite.
Abb. 3-

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Abb. 3-

Rechts pulmonales Angiogramm desselben 26-jährigen Patienten wie in Abbildung 2⇑, das multiple pulmonal-arteriovenöse Missbildungen unterschiedlicher Grösse zeigt (Pfeile).
Klinische Auswertung

Angesichts der Schwere der Komplikationen, die bei unbehandelten PAVMs auftreten können, und der Verfügbarkeit einer sicheren und wirksamen präventiven Therapie haben die meisten Autoren ein Routine-Screening aller HHT-Patienten auf PAVMs 34 empfohlen. Die klassischen Befunde von PAVMs sind Zyanose, Keulenbildung und eine Lungenbirne. Obwohl diese Befunde sehr indikativ für PAVMs sind, werden sie bei <10% der HHT-Patienten mit PAVMs gefunden, so dass ein klinisches Screening zum Nachweis von PAVMs bei den meisten HHT-Patienten eindeutig unzureichend ist. Die Kontrastechokardiographie ist der Screening-Test der Wahl, mit einer Sensitivität von >90% 7,35 für den Nachweis von PAVMs bei HHT-Patienten. Sie beinhaltet keine Strahlenexposition und ist wesentlich empfindlicher als die Sauerstoff-Shunt-Testung, die Oximetrie oder die Thorax-Radiographie. Die Computertomographie (CT) des Brustkorbs ist der derzeit akzeptierte diagnostische Goldstandard 22 und wird zur Bestätigung und Messung der Größe von PAVMs bei Patienten mit positiver Kontrastechokardiographie verwendet. Die Standard-Pulmonalangiographie hat eine geringere Auflösung als die derzeitige Multidetektor-CT und wird nicht als Erstdiagnostikverfahren durchgeführt. Es ist wichtig zu beachten, dass mit der derzeitigen Multidetektor-CT-Technologie keine Kontrastverstärkung erforderlich ist, um selbst kleine PAVMs zu erkennen 30.

Behandlung

Die Transkatheter-Embolotherapie ist die derzeitige Standardbehandlung für PAVMs. Die Chirurgie spielt bei der Behandlung von PAVMs keine Rolle mehr. Es gab mehrere langfristige, wenn auch unkontrollierte Serien, die einen ausgezeichneten Verfahrenserfolg (nahezu 100%) und eine langfristige Wirksamkeit (>83%) beim Verschluss von PAVMs 18, 19, 36 zeigten. Die häufigste Komplikation der Embolisation ist der pleuritische Brustschmerz 18, 19, 36, der meist selbstlimitiert ist. Es gibt eine <1%ige Rate paradoxer Geräteembolisationen 18, 19, 36, wobei distale Komplikationen nur sehr selten auftreten. In den Studien mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 5 Jahren waren Langzeitkomplikationen durch PAVMs selten. Wenn sie auftraten, waren die Komplikationen typischerweise mit residualen signifikanten (mindestens 3 mm) unbehandelten PAVMs oder reperfundierten PAVMs 30 assoziiert. Eine Speisungsarterie von mindestens 3 mm ist derzeit in den meisten Zentren die Schwelle für die Behandlung von PAVMs, da die meisten Komplikationen unbehandelter PAVMs bei Patienten mit einer Speisungsarterie von mindestens 3 mm 18 beschrieben wurden, obwohl einige Zentren die Embolisation kleinerer PAVMs in Erwägung ziehen. Da die Reperfusionsrate von PAVMs etwa 10-17% 19, 30 beträgt, sind Früh- und Langzeitbeobachtungen unerlässlich, um PAVMs zu erkennen, die eine wiederholte Embolisation erfordern. Darüber hinaus weisen etwa 50% der Patienten kleine nachweisbare Rest-PAVMs 37 auf, die bei Signifikanz verfolgt und embolisiert werden sollten. Die meisten Autoren empfehlen eine Mindestnachbeobachtung mit CT nach 1 Jahr und danach alle 3-5 Jahre 19, 30, 37. Es ist wichtig zu beachten, dass die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten alle von Zentren berichtet werden, die über beträchtliche Fachkenntnisse in der PAVM-Embolotherapie verfügen. Daher kann die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Verfahren in weniger erfahrenen Zentren weniger optimal sein, und im Allgemeinen sollten die Patienten an Zentren mit beträchtlicher Erfahrung überwiesen werden.

Auch Patienten mit PAVM werden bestimmte Vorsichtsmassnahmen empfohlen, selbst wenn sie einmal eine Embolie erhalten haben. Die Antibiotikaprophylaxe bei bakteriämischen Eingriffen wird weiterhin routinemässig empfohlen, um einen Hirnabszess zu verhindern. 6. Dies ist wichtig, da diese Komplikation nicht mit dem Durchmesser der zuführenden Arterien von PAVMs zu korrelieren scheint und sogar bei Patienten mit nur <3-mm zuführenden Arterien auftreten kann. Darüber hinaus wird in der Regel die Verwendung intravenöser Luftfilter empfohlen, um eine vorübergehende ischämische Attacke durch Luftembolie während intravenöser Infusionen zu verhindern. Patienten wird auch empfohlen, das Tauchen mit SCUBA 37 zu vermeiden.
PULMONALE HYPERTONIE

Im Zusammenhang mit der HHT ist es wichtig zu erkennen, dass die PH in zwei sehr unterschiedliche Typen kategorisiert werden kann (Tabelle 1⇓). Am häufigsten tritt die PH in Verbindung mit Leber-VMs auf, als Folge des hohen Herzzeitvolumens, typischerweise nach Beginn der Linksherzinsuffizienz. Diese Patienten haben in der Regel leicht erhöhte linksatriale Drücke und einen niedrigen pulmonalvaskulären Widerstand (PVR). Seltener haben die Patienten erhöhte pulmonalarterielle Drücke, einen normalen Druck im linken Vorhof, ein normales oder vermindertes Herzzeitvolumen und einen signifikant erhöhten PVR. Diese letztgenannten Patienten leiden an PAH und haben eine echte pulmonale Arteriopathie (siehe späterer Abschnitt). Die wichtigste differenzierende Variable ist der transpulmonale Gradient (TPG; mittlerer Pulmonalarteriendruck (P̄pa) abzüglich einer Schätzung des linksatrialen Drucks; normalerweise <12 mmHg). Der TPG ist bei der durch die Hochleistungs- Herzinsuffizienz bedingten PH normal, bei Patienten mit PAH jedoch erhöht.

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Tabelle 1-

Hämodynamische Profile bei Patienten mit hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie und pulmonaler Hypertonie(PH)
PH und Hochleistungs-Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit HHT resultiert die PH am häufigsten aus dem hohen pulmonalen Blutfluss und der Linksherzinsuffizienz, die mit dem hohen Herzzeitvolumen in Verbindung mit Leber-VMs einhergeht. Mutationen im ALK-1-Gen sind bei diesen Patienten typischerweise vorhanden, obwohl auch Fälle von Leber-VMs bei HHT aufgrund von Endoglinmutationen berichtet wurden 8, 9, 38. Leber-VMs werden bei bis zu 40-75% der Patienten mit HHT unter Verwendung empfindlicher Bildgebungsverfahren nachgewiesen (Abb. 4⇓) 39, 40, aber die meisten sind klein und führen nicht zu Symptomen. Signifikantere Leber-VMs führen jedoch bei 5-8% der Patienten mit HHT 41-43 zu Symptomen. Am häufigsten treten bei diesen Patienten anstrengende Dyspnoe und Müdigkeit, Herzklopfen und periphere Ödeme auf, die mit der Hochleistungskardioinsuffizienz zusammenhängen 41, 42.
Abb. 4-

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Abb. 4-

Gadolinium-verstärktes T1-gewichtetes Magnetresonanzbild von diffusen Leber-Gefässmissbildungen. Es gibt Hinweise auf diffuse Teleangiektasien und konfluierende Gefäßmissbildungen (Pfeile). Darüber hinaus zeigt dieses Bild der arteriellen Phase eine frühe Verbesserung der Lebervenen, die mit einem Shunt von der Leberarterie zur Lebervene kompatibel ist.

PH und Hochleistungs- Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit HHT resultiert die PH am häufigsten aus dem hohen pulmonalen Blutfluss und der Linksherzinsuffizienz, die mit dem hohen Herzzeitvolumen in Verbindung mit Leber-VMs einhergeht. Mutationen im ALK-1-Gen sind bei diesen Patienten typischerweise vorhanden, obwohl auch Fälle von Leber-VMs bei HHT aufgrund von Endoglinmutationen berichtet wurden 8, 9, 38. Leber-VMs werden bei bis zu 40-75% der Patienten mit HHT unter Verwendung empfindlicher Bildgebungsverfahren nachgewiesen (Abb. 4⇓) 39, 40, aber die meisten sind klein und führen nicht zu Symptomen. Signifikantere Leber-VMs führen jedoch bei 5-8% der Patienten mit HHT 41-43 zu Symptomen. Am häufigsten treten bei diesen Patienten Belastungsdyspnoe und Müdigkeit, Herzklopfen und periphere Ödeme auf, die mit der Hochleistungskardioinsuffizienz zusammenhängen 41, 42.
Abb. 4-

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Abb. 4-

Gadolinium-verstärktes T1-gewichtetes Magnetresonanzbild von diffusen Leber-Gefässmissbildungen. Es gibt Hinweise auf diffuse Teleangiektasien und konfluierende Gefäßmissbildungen (Pfeile). Darüber hinaus zeigt dieses Bild der arteriellen Phase eine frühe Verbesserung der Lebervenen, die mit einem Shunt von der Leberarterie zur Lebervene kompatibel ist.

Leber-VMs sind seltener mit einer Vielzahl anderer Symptome assoziiert. Das Shunten von Blut von der Leberarterie zu den Venen verursacht Steal-Syndrome mit Bauchschmerzen aufgrund einer biliären oder mesenterialen Ischämie 41-43. Die Kommunikation zwischen der Leberarterie und den Pfortadern kann zu einer portalen Hypertonie mit gastrointestinalen Blutungen oder Aszites führen 41, 42. Shunts von Pfortader zu Lebervenen prädisponieren für eine hepatische Enzephalopathie, die sich durch Verwirrtheit und Asterixis manifestiert 41, 42. Die CT-Untersuchung identifiziert im Allgemeinen diese vaskulären Anomalien, sagt aber nicht spezifisch die vorherrschenden klinischen Manifestationen bei einzelnen Patienten voraus 44. Obwohl die meisten Patienten zunächst nur einen Symptomtyp manifestieren, kann es bei Patienten mit Herzinsuffizienz zu einer klinischen Überlappung mit der Entwicklung einer biliären Ischämie oder hepatischen Enzephalopathie kommen 41.

Die häufigste klinische Manifestation von Leber-VMs ist die Hochleistungs- Herzinsuffizienz 45, die über 80% der Patienten in größeren Serien ausmacht 41, 42, 45. Aus unbekannten Gründen tritt die Herzinsuffizienz bei Frauen wesentlich häufiger auf als bei Männern 41. Patienten entwickeln häufig in ihrem siebten Lebensjahrzehnt Symptome der Herzinsuffizienz, obwohl die Symptome bei Frauen auch während der Schwangerschaft auftreten können 46. Die Herzinsuffizienz tritt bei Patienten mit zwei- bis dreifach erhöhter Herzleistung auf, die auf einen erhöhten hepatischen Blutfluss zurückzuführen ist, der bis zu 5-10 L-min-1 41 erreichen kann. Das Shunten von Blut durch die Leber führt manchmal dazu, dass sich der Sauerstoffgehalt des hepatischen venösen Blutes dem des arteriellen Blutes annähert. Ein großer Anstieg zwischen der mittleren unteren Hohlvene und dem rechten Vorhof ist häufig vorhanden und deutet auf einen signifikanten hepatischen Arterien-zu-Venen-Shunt hin. Der hohe Durchfluss durch die Leber führt auch zu erhöhten zentralvenösen gemischten Sättigungen, die diejenigen imitieren, die bei Vorhofseptumdefekten und anderen großen intrakardialen Links-Rechts-Shunts auftreten.
Pathophysiologie

Bei gesunden Patienten mit Leber-VMs und hohem Herzzeitvolumen erweitert sich das Lungengefäßsystem ausreichend, um einen normalen Lungenarteriendruck aufrechtzuerhalten. Die Mechanismen, die für die Entwicklung einer linksventrikulären Insuffizienz und PH bei Patienten mit hohem Herzzeitvolumen verantwortlich sind, sind in Abbildung 5⇓ dargestellt. PH tritt am häufigsten bei Patienten mit Leber-VMs aus dem hohen pulmonalen Blutfluss in Kombination mit einer Erhöhung des pulmonal-venösen Drucks aus der Linksherzinsuffizienz auf 41. Wichtig ist, dass eine linksventrikuläre Insuffizienz bei Patienten mit Leber-VMs auftritt, wenn keine offene linksventrikuläre systolische Dysfunktion vorliegt 41. Die Erhöhung der pulmonalen Kapillarkeildrücke 41 spiegelt die Kombination von hohem pulmonal-venösem Fluss und linksventrikulärer diastolischer Dysfunktion wider.
Abb. 5-

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Abb. 5-

Pathophysiologie der pulmonalen Hypertonie bei Patienten mit hereditären hämorrhagischen Teleangiektasien und Leber-Gefässmissbildungen. LA: linker Vorhof; RV: rechter Ventrikel.

Die Symptome der Herzinsuffizienz werden häufig durch die Entwicklung von Vorhofflimmern oder schwerer Anämie ausgeprägt 41. Patienten mit Leber-VMs und hoher Herzleistung sind prädisponiert für Vorhofflimmern, da sie häufig eine linksseitige Vorhofvergrößerung aufweisen. Der Verlust der Vorhofkontraktion mit Beginn des Vorhofflimmerns beeinträchtigt die Kammerfüllung und löst bei anfälligen Patienten eine hämodynamische Dekompensation aus. Eine schwere Anämie reduziert auch die systemische Sauerstoffzufuhr und verschlimmert die Symptome der Herzinsuffizienz 42. Inwieweit bei chronisch hohem Durchfluss von Leber-VMs auch eine Remodellierung des Lungengefäßsystems auftritt, ist ungewiss. Nichtsdestotrotz kann die Kombination aus Volumen- und Drucküberlastung den rechten Ventrikel (RV) belasten, sobald der pulmonal-arterielle Druck erhöht ist, was zu einer rechtsventrikulären Erweiterung und kontraktilen Dysfunktion, sekundärer Trikuspidalinsuffizienz und Rechtsherzinsuffizienz führt 41-43.
Bewertung der Hochleistungs- Herzinsuffizienz

Bei der Beurteilung von Patienten mit HHT, die unter Belastungsdyspnoe leiden, wird die PH oft zuerst durch Echokardiographie nachgewiesen. Solche Patienten sollten sich immer einer Untersuchung auf Leber-VMs unterziehen, da ein hohes Herzzeitvolumen die häufigste Ursache für PH bei HHT ist und unter Therapie möglicherweise verbessert wird. In den meisten Fällen lassen sich klinische Merkmale leicht zwischen PH im Zusammenhang mit Hochleistungs-Herzinsuffizienz und PAH im Zusammenhang mit HHT unterscheiden. Bei Hochleistungs-Herzinsuffizienz zeigt die bettseitige Auswertung typischerweise einen breiten arteriellen Pulsdruck mit einem niedrigen diastolischen Druck aufgrund des reduzierten systemischen Gefäßwiderstands mit schnellem Abfluss des kardialen Schlaganfallvolumens durch die Leber-VMs 42. Die Pulse sind begrenzt, das Präkordium ist aktiv, und ein systolisches Auswurfsgeräusch ist an der linken Sternumgrenze leicht zu erkennen 41. Die Auskultation des Abdomens zeigt im Allgemeinen eine Leberblüte, und die Leber ist oft pulsatil. Daher ist die Trias aus breitem arteriellem Pulsdruck, systolischem Herzgeräusch und Leberbruch praktisch diagnostisch für Leber-VMs mit hoher Leistung bei Patienten mit HHT.

Die Doppler-Echokardiographie ist ein nützliches diagnostisches Hilfsmittel bei Patienten mit Verdacht auf Hochleistungs-Herzinsuffizienz und sekundärem PH. Obwohl die systolische Funktion der linken Herzkammer normal ist, liegt die Größe des linken Ventrikels an den oberen Grenzen der normalen Größe, und eine Vergrößerung des linken Vorhofs ist fast immer vorhanden. Die Doppler-Strömungsgeschwindigkeiten in der linksventrikulären Ausflussspur und der Aortenklappe sind oft erhöht und werden manchmal fälschlicherweise als Hinweis auf eine Aortenstenose interpretiert. Die rechtsventrikulären Befunde variieren je nach Schwere und Dauer der Erkrankung. Zu Beginn der Erkrankung scheint die RV normal zu sein, aber später vergrößert sich die RV. Bei Patienten mit signifikanter PH kann das RV eine kontraktile Dysfunktion und Trikuspidalregurgitation entwickeln. Bei Patienten mit PH liefert die von Doppler abgeleitete Messung des Trikuspidalinsuffizienzstrahles eine vernünftige Schätzung der RV-Spitzenwerte und des pulmonal-arteriellen systolischen Drucks. Die Entwicklung einer D-förmigen Scheidewand ist ein ominöses Zeichen, kommt aber viel seltener vor als bei Patienten mit PAH.

Die Rechtsherzkatheterisierung ist der Goldstandard für die Diagnose von PH im Zusammenhang mit Leber-VMs 41, 47. Hohes Herzzeitvolumen, erhöhte pulmonale Kapillarkeildrücke und eine normale PVR unterscheiden Hochleistungsfehler leicht von Patienten mit PAH (Tabelle 1⇑). Insbesondere ist die PVR in der Regel auch bei mäßiger PH normal. Bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung oder bei Patienten, die mit Diuretika behandelt wurden, sind die Ergebnisse der Rechtsherzkatheteruntersuchung oft weniger typisch und schwieriger zu interpretieren. Diuretika senken den pulmonalkapillaren Keildruck, aber das Herzzeitvolumen bleibt erhöht und die PVR ist oft noch niedrig oder normal.
Behandlung

Die Behandlung der hohen Herzinsuffizienz bei Patienten mit Leber-VMs ist auf die Behandlung von Linksherzinsuffizienz, Anämie und Vorhofflimmern ausgerichtet 41, 42. Die aggressive Behandlung mit Diuretika ist eine Hauptstütze der Behandlung, da sie die pulmonal-venösen Drücke senkt und die pulmonal-arteriellen Drücke oft signifikant verringert. Die Korrektur einer schweren Anämie ist unerlässlich, um die Belastung des Herzens zu minimieren 41, und viele Patienten sind deutlich weniger symptomatisch, wenn die Hämoglobinkonzentration über 10 g-dL-1 gehalten wird. Da Eisenmangel oft durch rezidivierende Epistaxis oder gastrointestinale Blutungen aus Teleangiektasien entsteht, ist ein aggressiver Eisenersatz und manchmal eine Bluttransfusion erforderlich. Bei Patienten mit Vorhofflimmern sollte ein aggressiver Umgang mit der Kardioversion und die anschließende Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus mit einer antiarrhythmischen Therapie erwogen werden.

Der Nutzen von pulmonalen Vasodilatatoren bei der Behandlung von PH im Zusammenhang mit Leber-VMs ist ungewiss. Es gibt wichtige theoretische Bedenken, dass jede systemische Vasodilatation nachteilige Folgen für die Linksherzinsuffizienz haben könnte. Daher sollte der Einsatz von pulmonalen Vasodilatatoren auf Patienten mit PAH beschränkt werden (siehe späterer Abschnitt) 48.

Die chirurgische Leberarterienligatur 49 und die perkutane Leberarterienembolisation 50 wurden in einigen Zentren zur Behandlung von Leber-VMs eingesetzt. Diese Eingriffe können jedoch zur Entwicklung einer biliären Ischämie und in einigen Fällen zu einer schweren Lebernekrose 41, 42 führen. Daher ist die subselektive Leberarterienembolisation nur hochselektiven Patienten vorbehalten, bei denen die medizinische Therapie versagt hat und die nicht als Kandidaten für eine Lebertransplantation in Frage kommen 42, 47. Die Lebertransplantation wurde bei hochsymptomatischen Personen mit hochgradiger Herzinsuffizienz aufgrund ausgedehnter Leber-VMs 51, 52 eingesetzt. Bei einigen Patienten wurde über ausgezeichnete Erfolge bei der Verringerung der Herzleistung und der Linderung der Symptome berichtet. Obwohl Patienten mit schwerer PH, rechtsventrikulärer Dysfunktion oder schwerer Trikuspidalinsuffizienz in der Regel von der Transplantationsbetrachtung ausgeschlossen werden, sind Patienten mit leichter PH, normaler PVR, hoher Herzleistung und normaler rechtsventrikulärer Funktion potentielle Kandidaten für eine Transplantation. Aufgrund der inhärenten Risiken eines chirurgischen Eingriffs und der langfristigen immunsuppressiven Therapie nach Lebertransplantation wären Alternativen für die Behandlung des Hochleistungsfehlers sehr wünschenswert. In einem kürzlich erschienenen Fallbericht wurde die Möglichkeit angesprochen, dass eine anti-angiogene Therapie mit anti-vaskulärem endothelialen Wachstumsfaktor-Antikörper (Bevacizumab) die Größe von Leber-VMs wirksam reduzieren und bei der Behandlung von Patienten mit Hochleistungs- Herzinsuffizienz nützlich sein könnte 53. Weitere Untersuchungen zu den langfristigen Risiken und Vorteilen dieses Ansatzes und anderer antiangiogener Therapien sind erforderlich.
PAH bei HHT

Obwohl selten, wird PAH zunehmend als eine Komplikation von HHT 13, 54 anerkannt. Die Symptome von Müdigkeit und Atemnot sind relativ unspezifisch und könnten möglicherweise mit Anämie, PAVMs oder Leber-VMs bei HHT-Patienten zusammenhängen. Die Entwicklung einer unerklärlichen Atemnot mit Merkmalen, die auf einen Rechtsherzdruck oder eine Volumenüberlastung hinweisen, sollte jedoch eine Beurteilung auf das Vorliegen einer PAH veranlassen.

Die genaue Prävalenz von PAH in der Population von HHT-Patienten ist jedoch nicht systematisch untersucht worden. In einer kürzlich durchgeführten Genotyp-Phänotyp-Studie an 111 Patienten mit HHT wurde kein Fall von PAH dokumentiert 55. Es schien jedoch keine systematische Auswertung der einzelnen Patienten zu geben, was es schwierig macht, zu bestimmen, wie viele dieser Kohorte tatsächlich einem echokardiographischen Screening auf PH unterzogen wurden. In einer kürzlich durchgeführten echokardiographischen Studie an 68 PAH-Patienten lagen bei neun von 44 auswertbaren Patienten erhöhte Trikuspidal-regurgitierende Doppler-Geschwindigkeiten vor, die auf einen rechtsventrikulären systolischen Druck hindeuteten (bei 24 Patienten konnte kein pulmonaler Spitzendruck gemessen werden) 56. Drei waren Familienmitglieder eines Patienten mit bekannter PAH, ein Patient hatte eine undiagnostizierte Mitralklappenerkrankung und andere hatten Leber-VMs. Echokardiographische Schätzungen des Lungendrucks sind von begrenztem Wert, insbesondere bei Patienten, die möglicherweise ein hohes Herzzeitvolumen haben 57. Eine invasive Hämodynamik wurde nicht ermittelt, und folglich ist die tatsächliche Prävalenz der PAH in der Studienkohorte nicht bekannt.
Genetik

In einigen Fällen von PAH sind Genmutationen beschrieben worden. Mutationen im knochenmorphogenetischen Proteinrezeptor (BMPR) Typ II sind für die Mehrheit der Patienten mit familiärer PAH und gelegentlich für sporadische Formen der Erkrankung verantwortlich 58. Die Haploinsuffizienz für BMPR-II gilt als der vorherrschende molekulare Mechanismus, der der familiären Prädisposition für PH 59 zugrunde liegt. Die Prävalenz von Mutationen oder Polymorphismen im BMPR-II-Gen in der Allgemeinbevölkerung ist wahrscheinlich sehr gering. In verwandten Studien an PAH-Patienten führt das Vorliegen einer BMPR-II-Mutation jedoch zu einem erhöhten, aber nicht absoluten Risiko, an PAH zu erkranken. Zu diesem Zweck wurde vorgeschlagen, dass ein "Zwei-Treffer"-Phänomen bei "Risikopersonen" erforderlich ist, bevor sich die PAH manifestiert 60. Bei Vorliegen einer BMPR-II-Mutation erscheint die PAH jedoch, wenn sie auftritt, schwerer als bei Patienten, die keine BMPR-II-Mutation tragen. In einer kürzlich durchgeführten Studie wurden 68 BMPR-II-Träger mit PAH mit 155 Nichtträgern mit PAH 61 verglichen. Diejenigen mit einer BMPR-II-Mutation waren bei der Diagnose jünger (36,5±14,5 gegenüber 46,0±16,1 Jahren; p<0,0001) und hatten eine schlechtere Hämodynamik und ein kürzeres Überleben oder eine kürzere Zeit bis zur Lungentransplantation.

Mutationen im BMPR-II wurden bei Patienten mit HHT-verwandter PAH (HHT-PAH) nicht gefunden. Allerdings wurden Mutationen in ALK-1 impliziert. Seit der bahnbrechenden Publikation von Trembath et al. 62 scheinen eine Vielzahl von Mutationen im ALK-1-Gen Patienten mit HHT für die Entwicklung von PAH 54, 62, 63 zu prädisponieren. Im Gegensatz dazu ist eine Mutation im Endoglin-Gen bei HHT-PAH-Patienten ungewöhnlich und kann auf andere Ursachen wie Lungenembolie, Exposition gegenüber Anorexogenen oder Leber-VMs 56, 64 zurückzuführen sein. Obwohl ein erster Bericht eine altersbedingte Abnahme des Endoglins bei PAH-Patienten mit entweder HHT1 oder HHT2 65 vermuten ließ, wurde dies in einer nachfolgenden Studie 13 nicht bestätigt. Es zeigte sich, dass der Gehalt an neu synthetisiertem Endoglin-Protein, gemessen durch metabolische Markierung, bei 61 Patienten mit HHT2 und PH nicht verändert war.

Der Zusammenhang zwischen Mutationen im ALK-1-Gen und HHT-PAH unterstreicht die potenzielle Bedeutung von Störungen im TGF-β-Signalweg auf die Angiogenese und die Endothelfunktion/Reparatur 59, 66, 67. Obwohl ALK-1 und BMPR-II auf unterschiedlichen TGF-β-Rezeptoren operieren, teilen sie einen gemeinsamen intrazellulären intermediären Signalweg durch Aktivierung der SMADs 1/5/8 68. Ein weiterer Beleg für die Bedeutung des TGF-β-Signalweges stammt aus Beobachtungen, dass Veränderungen in den Exons 8 und 10 des ALK-1-Gens bei Patienten mit PAH und HHT 13 häufig zu sein scheinen. Mutationen in Exon 10 sind insofern von Bedeutung, als sie nachweislich in einer konservierten carboxyl-terminalen Region von ALK-1 (der nicht aktivierenden, nicht herunterregulierenden Box (NANDOR BOX)) auftreten, eine Veränderung, die Auswirkungen auf den TGF-β-induzierten Rezeptor-Signalweg 54, 63, 66 haben kann. Die Feststellung, dass die juvenile Polyposis mit Mutationen entweder bei SMAD4, wie beim juvenilen polypose-hereditären Teleangiektasie-Syndrom 11, oder bei BMPR-IA 69 assoziiert ist, unterstützt die Bedeutung des BMPR-Signals und die mögliche Verbindung zwischen HHT und PAH 69.

Intimahyperplasie, mediale Verdickung, In-situ-Thrombose und plexiforme Läsionen charakterisieren die Arteriopathie, die bei idiopathischen und anderen Formen der PAH, einschließlich HHT-PAH, auftritt. Es gibt auch einen Bericht über eine pulmonalkapillare Hämangiomatose bei einem Patienten mit HHT 70. Obwohl die Autoren nicht über den Genotyp dieses Patienten berichteten, merkten sie an, dass es keinen Unterschied in der ALK-1-Expression in kranken und normalen Endothelzellen gibt. Angesichts der angioproliferativen Merkmale der pulmonalen kapillaren Hämangiomatose ist der potenzielle Zusammenhang zwischen ihr und der HHT faszinierend, erscheint aber glücklicherweise selten.
Hämodynamik

Das typische hämodynamische Profil der PAH ist das einer Erhöhung von P̄pa (definiert als >25 mmHg in Ruhe und >30 mmHg bei körperlicher Betätigung) und eines normalen linken Vorhofdrucks, und es ist ferner durch ein niedriges Herzzeitvolumen und eine erhöhte PVR gekennzeichnet. Diese Befunde stehen im Gegensatz zu den hämodynamischen Befunden, die in PH sekundär zu Leber-VMs beschrieben sind (Tabelle 1⇑) 54, 62, 63. In den wenigen Berichten über HHT-Patienten mit PAH, die hämodynamische Daten geliefert haben, war das hämodynamische Muster ein Zustand mit niedrigem Herzzeitvolumen und hoher PVR, wie er bei der idiopathischen PAH beschrieben wird (Tabelle ) 54, 62, 63. Daher ist es wahrscheinlich, dass diese Patienten sowohl die Hämodynamik als auch die natürliche Vorgeschichte einer progressiven Rechtsherzinsuffizienz aufweisen, die bei ihren idiopathischen PAH-Patienten beobachtet wird.
Rechtsherzinsuffizienz

Das Vorhandensein einer Fehlfunktion des rechten Herzens und einer hohen RV-Nachlast kann bei Patienten mit HHT und PAH eine besondere Herausforderung darstellen. Bei GI-Blutungen und/oder Epistaxis kann die Hypovolämie zu einem niedrigen Herzzeitvolumen führen. Blutungen können auch zu einer Anämie führen, die die Sauerstoffzufuhr verringert und den kardialen Bedarf erhöht, der möglicherweise nicht durch ein versagendes RV gedeckt werden kann.

Besondere Überlegungen sind im Hinblick auf die ungewöhnlichen Patienten mit PAVMs und PAH gerechtfertigt. Da PAVMs das RV entlasten, kann die Embolisation von PAVMs bei Patienten mit PAH theoretisch zu einer Zunahme der rechtsventrikulären Nachlast führen und eine Rechtsherzinsuffizienz auslösen. Eine kürzlich erschienene Publikation über die Lungenembolisation bei 143 Patienten mit PAVM 71 gibt wenig Beruhigung hinsichtlich dieser Möglichkeit. In ihrem Bericht stellten Shovlin et al. 71 keine Erhöhung des Lungendrucks oder eine daraus resultierende Rechtsherzinsuffizienz nach Embolisation fest. Wie jedoch im begleitenden Editorial erwähnt, wurden Patienten mit PAH in diesem Bericht nicht berücksichtigt. Tatsächlich wurden vier Patienten mit etablierter PAH von der Embolisation ausgeschlossen. Daher ist es nach wie vor entscheidend, Patienten mit niedrigem Herzzeitvolumen und reduzierter RV-Funktion zu identifizieren, bei denen sich die RV-Funktion nach der Embolisation verschlechtern könnte. Interessanterweise wird über einen Fall eines männlichen Kleinkindes mit PAH berichtet, der später eine HHT manifestierte, wobei die Entwicklung von PAVMs mit einer Reduktion der P̄ pa und einer Verbesserung der PVR 72 einherging. Vermutlich führte die Entwicklung von PAVMs zu einer Verringerung der RV-Nachlast.

Behandlung

Mehrere medizinische Behandlungsstrategien haben sich bei PAH als wirksam erwiesen, und es ist zu erwarten, dass sie bei der Behandlung von HHT-PAH nützlich sein werden. In kontrollierten klinischen Studien hat sich gezeigt, dass parenterale Prostanoide, Endothelin-Inhibitoren und Phosphodiesterase-Inhibitoren die Hämodynamik, die körperliche Belastbarkeit und die Symptome bei PAH-Patienten mit einer Vielzahl von Ursachen 2-4, 73 verbessern. Obwohl diese Therapien im Vergleich zu historischen Kohorten nachweislich zu besseren Ergebnissen führen, konnte in einer kontrollierten klinischen Studie 74 nur für Flolan eine Verbesserung der Überlebenschancen nachgewiesen werden. Interessant ist, dass sich die meisten dieser Therapien unabhängig von der Ursache der PAH als vorteilhaft erwiesen haben, was vielleicht Gemeinsamkeiten in der Pathophysiologie impliziert, da sie sich auf die Prostaglandin-, Endothelin- und Stickstoffmonoxidwege bei PAH bezieht. In dieser Hinsicht ist es nicht überraschend, dass es Fälle gibt, die einen Nutzen dieser Therapien bei HHT-Patienten mit PAH zeigen.

Es gibt keine systematischen Berichte zur Bewertung der Ergebnisse von Patienten mit HHT-PAH. Es ist jedoch zu erwarten, dass diese Patienten die schlechte Prognose anderer PAH-Patienten teilen. Folglich ist es unerlässlich, diesen Patienten Behandlungsoptionen anzubieten. Gegenwärtig sind die Erfahrungen mit medizinischen Behandlungen spärlich und auf Fallberichte beschränkt. Minai et al. 75 berichteten über einen Patienten mit HHT-PAH ohne nachweisbare ALK-1- oder Endoglinmutation, der über einen Zeitraum von 10 Jahren gegen PAH behandelt wurde. Interessanterweise zeigte dieser Patient eine anfängliche akute hämodynamische Reaktion auf Kalziumkanalblocker mit einer Reduktion von P̄pa von 110 auf 58 mmHg und einer Stabilisierung von P̄pa mit Nifedipin über einen Zeitraum von 5 Jahren. Anschliessend wurden Epoprostenol und dann Treprostinil über die nächsten 4 Jahre intravenös verabreicht. Über den Beobachtungszeitraum kam es zu einer Verbesserung der Funktionsfähigkeit und der Symptome. Über eine akute Reaktion auf Vasodilatatoren bei HHT-PAH wurde bisher nicht berichtet 62. Daher spielt der Einsatz von Kalziumkanalblockern in dieser Population wahrscheinlich keine Rolle. Ungeachtet des Fallberichts von Minai et al. 75 plädieren die aktuellen Autoren daher nicht für die routinemäßige Anwendung von Vasodilatationstests oder den Einsatz von Kalziumkanalblockern bei Patienten mit HHT-PAH. In einem anderen Bericht wurde gezeigt, dass Bosentan (ein nicht-selektiver Endothelin-Inhibitor) bei zwei Patienten mit HHT-PAH 48 die Hämodynamik, die körperliche Belastbarkeit (gemessen über eine Gehstrecke von 6 Minuten) und die natriuretischen Peptidspiegel im Gehirn verbessert.

Aufgrund der Seltenheit von HHT-PAH sind prospektiv randomisierte Studien wahrscheinlich nicht durchführbar. Gegenwärtig sind viele Gerichtsbarkeiten nicht in der Lage, diese Medikamente über bestimmte diagnostische Ursachen der PAH hinaus einzusetzen. Sorgfältig durchgeführte Fallserien, die Veränderungen in der Hämodynamik, der körperlichen Belastbarkeit, den Symptomen und den Maßnahmen zur Messung der Lebensqualität unter Therapie evaluieren, werden hoffentlich Belege für die Wirksamkeit dieser oft kostspieligen Therapien liefern.
SCHLUSSFOLGERUNGEN

Fortschritte im Verständnis der erblich bedingten hämorrhagischen Teleangiektasien haben die Bedeutung der pulmonalen Gefässkrankheit bei diesen Patienten hervorgehoben und wiederum zu spezifischen Therapien zur Behandlung der pulmonalen Manifestationen dieser Krankheit geführt. Eine frühzeitige Untersuchung und Embolisation auf pulmonal-arteriovenöse Missbildungen bei hereditären hämorrhagischen Teleangiektasien wird empfohlen, um die hämorrhagischen und neurologischen Komplikationen von pulmonal-arteriovenösen Missbildungen zu verhindern. Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie ist die Unterscheidung zwischen pulmonaler Hypertonie im Zusammenhang mit Leber-Gefässmissbildungen und pulmonaler arterieller Hypertonie von entscheidender Bedeutung. Die formale hämodynamische Beurteilung von Patienten mit pulmonaler Hypertonie und Untersuchungen auf Leber-Gefässmissbildungen sollten aus prognostischen Gründen und zur Orientierung der Behandlung abgeschlossen werden.