Lungentransplantation bei PH

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8662488/
AbstraktSeit der Identifizierung als eigenständige Krankheitseinheit haben sich das Verständnis und die Behandlung der pulmonalen Hypertonie kontinuierlich weiterentwickelt. Diagnostische und therapeutische Eingriffe haben die Prognoseauswirkungen dieser verheerenden Krankheit erheblich verbessert, die früher schnell und einheitlich zum Tod führte, und die chronisch von multidisziplinären Teams behandelt werden musste. Verbesserte Diagnosealgorithmen und aktive Forschung zu biochemischen Signaturen der pulmonalen Hypertonie (PH) haben zu einer früheren Diagnose der PH geführt. Die medizinische Therapie hat sich von der anfänglichen Verwendung kontinuierlicher intravenöser Prostaglandine zur Verabreichung von Kombinationen oraler Medikamente entwickelt, die auf mehrere diesem Krankheitsprozess zugrunde liegende Wege abzielen. Neben verbesserten medizinischen Therapien bieten kürzlich eingeführte Eingriffe wie die pulmonale Endarteriektomie und die pulmonalarterielle Ballonangioplastie bei chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) den Patienten eine zunehmende Palette an Behandlungsmöglichkeiten. Trotz dieser vielen Fortschritte bleibt die Lungentransplantation die definitive Behandlung für Patienten, deren Krankheit auf die beste medizinische Therapie nicht anspricht oder fortschreitet. Mit unserem fortgeschrittenen Verständnis der medizinischen Therapie haben wir auch die besten Praktiken für die Lungentransplantation entwickelt. Die Auswahl der Empfänger und die Vorgehensweise bei Organtransplantationen haben sich kontinuierlich weiterentwickelt. Mechanische Kreislaufunterstützung wird zunehmend eingesetzt, um Patienten während der unmittelbaren Erholung nach der Transplantation durch die Lungentransplantation zu überbrücken. In dieser Übersicht geben wir einen Überblick über die Geschichte der Lungentransplantation bei PH, diskutieren aktuelle bewährte Verfahren und blicken in die Zukunft, um Erkenntnisse zur Versorgung dieser Patienten zu gewinnen.Schlüsselwörter: Pulmonale Hypertonie (PH), Lungentransplantation, pulmonalarterielle Hypertonie Einführung und HintergrundPulmonale Hypertonie (PH) ist ein komplexer und heterogener Krankheitsprozess, der das Leben der Patienten erheblich beeinträchtigt. Obwohl die tatsächliche Inzidenz unbekannt ist, variieren die Werte zwischen 2 und 15 Personen pro Million Einwohner. Ein Grund für diese große Bandbreite ist die Heterogenität der Krankheitsprozesse, die PH ausmachen, die unterschiedlichen Behandlungsmethoden und die klinische Ausprägung des PH-Krankheitsprozesses, die andere pathophysiologische Faktoren beeinträchtigen kann.Um eine standardisierte Nomenklatur und ggf. Diagnose und Behandlung von Patienten mit PH zu ermöglichen, hat die Weltgesundheitsorganisation PH in die folgenden fünf Kategorien eingeteilt:
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[*]Pulmonalarterielle Hypertonie (PAH) – ein intrinsischer pulmonalvaskulärer Prozess;
[*]PH als Folge einer Erkrankung der linken Herzhälfte – einschließlich Myokardfunktionsstörungen und Klappenerkrankungen;
[*]PH als Folge einer Lungenerkrankung und/oder Hypoxie – ein sekundärer Prozess wie bei einer Lungenfibrose oder schlafbezogenen Atmungsstörungen;
[*]PH als Folge von Lungenarterienverschlüssen – einschließlich chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH);
[*]PH als Folge unklarer und/oder multifaktorieller Mechanismen – einschließlich Blutdyskrasie und Sarkoidose.
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In den letzten 20 Jahren hat sich die medizinische Behandlung der Gruppe 1, der echten PAH, weiterentwickelt. Eine Behandlungsstrategie für Patienten mit refraktärer PAH ist die (bilaterale) Lungentransplantation. Der Beitrag der Lungentransplantation zur Behandlung der PAH (Gruppe 1) steht im Mittelpunkt dieser Übersicht. Historische PerspektiveDer Begriff „primäre pulmonale Hypertonie“ ist in der Literatur seit 1951 ausführlich beschrieben (  1  ). Gleichzeitig mit dem sich entwickelnden Verständnis dieser neuen Krankheit wurden in den 1960er und 1970er Jahren die Techniken und das Management von Lungentransplantationen verfeinert. Im Jahr 1968 wurde ein wichtiger Meilenstein in Bezug auf das Überleben von Patienten nach einer Lungentransplantation erreicht, als ein Patient 10 Monate nach einer einzigen Lungentransplantation überlebte (  2  ). Mit den Fortschritten bei der Arbeit mit immunsuppressiven Therapien – einschließlich der klinischen Verwendung des Calcineurininhibitors Cyclosporin – setzten Chirurgen in Stanford die Laborarbeit von Dr. Shumway, Dr. Wallwork und Dr. Reitz in die klinische Praxis um, indem sie 1981 die erste Herz-Lungen-Transplantation bei einer 45-jährigen Patientin mit primärer PH im Endstadium durchführten (  3  ). Seit den 1980er Jahren, fast 20 Jahre nach der ersten Lungentransplantation im Jahr 1963 durch Hardy und Kollegen, ist die Lungentransplantation eine anerkannte Behandlungsmethode für PH (  4  ).Aufgrund des Mangels an Organblöcken für Herz-Lungen-Transplantationen ist die Transplantationsgemeinschaft dazu übergegangen, bei PH-Patienten nur noch Lungentransplantationen durchzuführen. Dies wird im International Thoracic Organ Transplant Registry von 2019 deutlich, das Daten von 69.200 Lungentransplantationen bei Erwachsenen und 4.128 Herz-Lungen-Transplantationen bei Erwachsenen bis Juni 2018 meldete (  5  ). Dieser Übergang war teilweise auf die Erkenntnis zurückzuführen, dass die primäre Pathophysiologie dieser Erkrankung in den Lungengefäßen liegt und nicht auf intrinsische Probleme des rechten Ventrikels zurückzuführen ist. Tatsächlich zeigt der rechte Ventrikel eine bemerkenswerte Fähigkeit, sich nach Entfernung des Lungengefäßes mit hohem Widerstand im Laufe der Zeit wieder in einen physiologischen Zustand zu erholen (  6  ).Bei bestimmten Patientengruppen wie PH erfreut sich die bilaterale Lungentransplantation (BLT) zunehmender Beliebtheit. In einem Übersichtsartikel in den Annals of Surgery aus dem Jahr 1993 wurden zwei Hauptgründe für die bevorzugte BLT genannt, darunter die Minimierung früher postoperativer Probleme mit einer PH-Krise und eine verbesserte Verträglichkeit der Bronchiolitis obliterans (  7  ). Da sich der Trend zur BLT bei PH Anfang der 2000er Jahre fortsetzte, führten Brouckaert und Kollegen eine große retrospektive Einzelzentrumsstudie durch, in der die BLT mit der HLT über 24 Jahre verglichen wurde (  8  ). In Ermangelung einer prospektiven, randomisierten Studie ergab diese Arbeit keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Transplantationsoptionen hinsichtlich früher Mortalität und Gesamttransplantatüberleben. Daher unterstützen Konsenserklärungen seit den 2010er Jahren die BLT als bevorzugte chirurgische Behandlung bei PH (  9  ). Management vor der TransplantationDie pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine komplexe Erkrankung mit heterogenen Ätiologien und unterschiedlichem klinischen Verlauf (  10  ,  11  ). Die besonderen Bedürfnisse dieser Patientengruppe erfordern eine hochwertige, spezialisierte und multidisziplinäre Vorgehensweise bei Diagnose und Behandlung (  12  ). Die Patienten müssen hinsichtlich des Fortschreitens der Symptome und des Ansprechens auf die Therapien engmaschig überwacht werden. Nach der Erstdiagnose PAH ist die Überweisung an ein Expertenzentrum zwingend erforderlich (  10  ). Eine geeignete Klassifizierung der Erkrankung wirkt sich direkt auf die Patientenversorgung aus, da die klinische Behandlung unterschiedlicher Ätiologien sehr unterschiedlich sein kann. Wie wichtig eine richtige Diagnose der Ätiologie der PH eines Patienten ist, wird durch bemerkenswerte Inkongruenzen bei der Behandlung zwischen den Zentren unterstrichen. Im Rahmen eines Programms wurde festgestellt, dass sich bei 72 von 140 an ihr Zentrum überwiesenen Patienten (51 %) nach entsprechender Abklärung die Diagnose änderte. Von 42 Patienten in dieser Gruppe, die vor der Überweisung mit einer PH-Therapie begonnen hatten, stellte sich bei 23 (57 %) heraus, dass sie die falschen Medikamente einnahmen (  13  ). Die Risikostratifizierung anhand validierter Kriterien dient als Leitfaden für die Ersttherapie und definiert das Mortalitätsrisiko (  12  ,  14  ,  15  ). Die klinische und hämodynamische Reaktion des Patienten auf die Ersttherapie ist von entscheidender Bedeutung für die Prognose (  16  ,  17  ). Von 383 Patienten mit PH der Gruppe 1 hatten diejenigen, deren Risikoprofil nach einem Jahr unverändert blieb oder sich auf ein niedriges Risikoprofil verbesserte, nach einem, drei und fünf Jahren eine bessere Überlebensrate als diejenigen, die ein mittleres oder hohes Risikoprofil aufwiesen oder deren Zustand sich auf ein solches verschlechterte (  18  ).Eine sofortige Kombinationstherapie ist zum Behandlungsstandard für Patienten mit schweren Erkrankungen geworden (  19  -  22  ). Bei Patienten mit schwerwiegenden hämodynamischen Störungen muss möglicherweise dringend eine parenterale Therapie begonnen werden. Wenn sich die Hämodynamik verschlechtert und die rechte Herzhälfte versagt, können die Patienten neben anderen Komorbiditäten an schwerer Volumenüberlastung, Leberstauung, Herzkachexie und Nierenversagen leiden (  23  ). Eine Überweisung zur Lungentransplantation ist bei Patienten angezeigt, bei denen die Erkrankung trotz maximal angemessener medizinischer Therapie fortschreitet, sowie bei Patienten, die eine parenterale Therapie benötigen. Auch Patienten mit Phänotypen, von denen bekannt ist, dass sie schlecht auf eine medizinische Therapie ansprechen, wie z. B. pulmonale venookklusive Krankheit (PVOD), sollten umgehend überwiesen werden (  9  ). Im Idealfall bleibt durch eine frühe Überweisung den Patienten Zeit, über eine Transplantation nachzudenken, und den Transplantationsteams, die Eignung des Patienten umfassend zu beurteilen und gleichzeitig an der Minderung potenzieller Risiken zu arbeiten (  24  ).Eine Aufnahme auf die Transplantationsliste sollte in Erwägung gezogen werden, wenn ein Patient trotz optimierter medizinischer Therapie ein hohes Risiko einer kurzfristigen Mortalität aufweist. Validierte Instrumente zur Risikostratifizierung (  14  ,  15  ) sorgen für Objektivität bei dieser Entscheidung. Bei Patienten mit Hochrisikostratifizierung liegt das Mortalitätsrisiko nach einem Jahr deutlich über 10 %. Da die 1-Jahres-Mortalität nach einer Lungentransplantation ca. 10 % beträgt (  5  ), ist die Transplantation in dieser Hochrisikokohorte von Mortalitätsvorteilen geprägt. Die Dauer auf der Warteliste wird von zahlreichen Faktoren beeinflusst, wie z. B. dem Lung Allocation Score (LAS) des Patienten, seiner Sensibilisierungsvorgeschichte sowie seiner Blutgruppe und Körpergröße. Patienten mit PH auf der Warteliste für eine Lungentransplantation weisen eine höhere Mortalitätsrate auf als Patienten ohne PH (  25  ,  26  ) und es wurde beobachtet, dass der LAS Patienten mit PH benachteiligt (  27  ). Bei den Überarbeitungen des LAS wurde versucht, den Schweregrad der Erkrankung angemessen zu erfassen. In manchen Ländern kann jedoch bei einem lokalen Prüfungsausschuss eine Ausnahmebewertung angefordert werden, wenn das Transplantationsteam der Ansicht ist, dass der berechnete LAS den Schweregrad der Erkrankung des Patienten nicht angemessen widerspiegelt.Patienten mit PH und dekompensierter Rechtsherzinsuffizienz haben ein hohes Sterberisiko und sollten in Fachzentren von erfahrenen Teams behandelt werden, die eine qualitativ hochwertige Intensivpflege bieten können. Die Teams sollten in der Lage sein, invasive Therapien einschließlich extrakorporaler Unterstützungsgeräte anzuwenden, wenn die klinische Situation trotz maximaler medizinischer Therapie weiterhin kritisch ist. Ziele solcher Eingriffe sind die Dekompression der überlasteten rechten Herzhälfte, die Verringerung von Strömung und Widerstand im Lungenkreislauf und die Versorgung des systemischen Kreislaufs mit ausreichend sauerstoffhaltigem Blut. Vor der Umsetzung einer solchen Strategie ist es unerlässlich, die Therapieziele klar abzugrenzen, ob sie palliativer Natur sind, als Überbrückung zur Genesung oder als Überbrückung bis zur Transplantation dienen sollen.Eine Vorhofseptostomie ermöglicht einen Shunt von rechts nach links bei sauerstoffarmem Blut. Obwohl eine arterielle Entsättigung zu erwarten ist, steigert dieser Eingriff das Herzzeitvolumen und erhöht die gesamte systemische Sauerstoffzufuhr. In spezialisierten Zentren wäre der Einsatz von Geräten zur extrakorporalen Lebenserhaltung (ECLS) ein wahrscheinlicherer Ansatz. Bei der venoarteriellen (VA) extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO) werden der rechte Herz- und Lungenkreislauf über venöse Abflusskanülen dekomprimiert. Das Blut wird durch einen Membranoxygenator geleitet und anschließend in den systemischen Kreislauf gepumpt, wo das nun gut mit Sauerstoff angereicherte Blut die Gewebebetten durchströmt. Obwohl sie seltener eingesetzt werden, können venovenöse (VV) ECMO-Konfigurationen in geeigneten Situationen in Betracht gezogen werden. Bei dieser Form der mechanischen Unterstützung wird Blut aus der Hohlvene entnommen, durch einen Membranoxygenator geleitet und dieses gut mit Sauerstoff angereicherte Blut dann wieder in den rechtsseitigen Kreislauf eingeführt. Der Nachteil der VV ECMO (isoliert als reine ECMO) besteht darin, dass keine Unterstützung des rechten Ventrikels erfolgt und der Herz- und Lungenkreislauf von der intrinsischen Herzfunktion abhängig ist. Eine Alternative zu diesem reinen VV ECMO-Ansatz ist die Verwendung einer einseitigen perkutanen Kanüle wie der ProtekDuo (LinaNova, Boston, MA) (  28  ).Die reine VV-ECMO-Konfiguration eignet sich am besten für Patienten mit Vorhofseptumdefekten oder einem offenen Foramen ovale, da sie die direkte Instillation von sauerstoffreichem Blut in den Systemkreislauf ermöglicht (  29  ). Bei mechanisch beatmeten Patienten kann VV-ECMO die Verwendung ultraprotektiver Beatmungseinstellungen ermöglichen, wodurch der angewandte pulmonalarterielle Druck begrenzt wird (  30  ). Eine letzte Form der extrakorporalen Oxygenierung wird durch die Platzierung eines Membranoxygenators direkt zwischen der Pulmonalarterie und dem linken Vorhof durchgeführt. Bei Patienten mit PH kann das Blut aufgrund der hohen nativen rechtsseitigen Drücke durch diesen Oxygenator mit geringem Widerstand fließen und gleichzeitig den rechtsseitigen Kreislauf entlasten und sauerstoffreiches Blut in den Systemkreislauf leiten (  31  ,  32  ).Zu den Überlegungen beim Einsatz von ECLS-Geräten gehören die voraussichtliche Zeit bis zur Transplantation sowie mit ECLS-Geräten verbundene Komplikationen wie Koagulopathie, zerebrale Gefäßunfälle, Venenthrombose, Blutungen und Infektionen (  33  ). Mit zunehmender Erfahrung mit ECLS sind die Komplikationsraten im Laufe der Zeit gesunken.ECMO-Techniken werden zunehmend als Überbrückung bis zur Transplantation eingesetzt (  31  ,  34–37  ) , und Patienten können über lange Zeiträume an der ECLS gehalten werden (  35  )  , obwohl bei der Wahl der Gefäßzugangsstellen eine kontinuierliche Mobilisierung und Konditionierung wichtig ist. Bei der Wahl der Zugangsstellen müssen Risiken und Vorteile einer zentralen gegenüber einer peripheren Kanülierung abgewogen werden. Periphere femorale Kanülierungstechniken sind am einfachsten anzuwenden, schränken jedoch die Mobilität der Patienten ein. Bei bifemoraler VA-ECMO muss der Mischpunkt zwischen dem retrograden Fluss des sauerstoffangereicherten Blutes nach der Membranoxygenierung und dem antegrad aus dem linken Ventrikel ausgestoßenen sauerstoffarmen Blut beachtet werden. Die Koronar- oder Hirngefäße der Patienten werden möglicherweise nicht mit sauerstoffangereichertem Blut versorgt, was genau überwacht werden muss. Arterienkanülen mit großem Kaliber können den antegraden Fluss zum distalen Schenkel behindern und diesen dadurch dem Risiko ischämischer Komplikationen aussetzen. Bei Bedarf kann eine distale Perfusionskanüle eingesetzt werden. Die zentrale Kanülierung über Sternotomie oder Thorakotomie umgeht Bedenken hinsichtlich eingeschränkter Mobilität, Extremitätenischämie und distaler Mischpunkte, erfordert jedoch einen invasiven Implantationsvorgang. Eine periphere Kanülierung mit venösem Zugang über die obere Hohlvene und arteriellem Rückfluss über die ipsilaterale Arteria subclavia ermöglicht die Reinfusion von sauerstoffreichem Blut direkt in den proximalen Aortenbogen und mindert so Bedenken hinsichtlich Ischämie der unteren Extremitäten und verringerter Mobilität, die bei bifemoralem Zugang auftreten, während eine zentrale Kanülierung überflüssig wird (  38  ).Subtypen der pulmonal-arteriellen Hypertonie erfordern eine besondere Aufmerksamkeit bei der Behandlung. Bei Bindegewebserkrankungen (CTD-PAH), insbesondere bei systemischer Sklerose (SSc), kann es zu einer raschen Progression der PH kommen und erfordert eine engmaschige Untersuchung (  10  ,  39  ). Immunsuppressiva können bei einigen Formen der CTD-PAH zu einer klinischen Besserung führen, obwohl dies bei SSc-PAH nicht nachgewiesen werden konnte (  40  ). Im Vergleich zur idiopathischen PAH hat sich bei CTD-PAH eine höhere Sterblichkeitsrate gezeigt. In einem Register mit 651 PAH-Patienten betrug die mediane Überlebensrate für Patienten mit SSc-PAH trotz weniger schwerwiegender Hämodynamik 3 Jahre, im Vergleich zu 7,8 Jahren bei idiopathischer PAH (  41  ). Die Sterblichkeit ein, drei und fünf Jahre nach der Transplantation war bei SSc-Patienten mit PAH niedriger als bei Patienten mit SSc-bedingter interstitieller Lungenerkrankung mit oder ohne PH (  42  ).Die pulmonalvenöse obstruktive Erkrankung ist typischerweise refraktär gegenüber pulmonalen Vasodilatatoren, die ein Lungenödem auslösen und eine schnelle klinische Verschlechterung herbeiführen können. Eine Überweisung zur Lungentransplantation sollte zum Zeitpunkt der Diagnose erfolgen, da die PVOD häufig schnell fortschreitet. Eine Analyse der Datenbank des United Network for Organ Sharing (UNOS) zeigte, dass nach 6 Monaten 22 % der Patienten mit PVOD auf der Warteliste für eine Lungentransplantation verstorben waren, verglichen mit 11 % der Patienten mit PAH, trotz eines ähnlichen LAS (  43  ).CTEPH ist derzeit die einzige potenziell heilbare Form von PH. Eine pulmonale Endarteriektomie (PEA) kann die hämodynamischen Störungen eines Patienten rückgängig machen und bietet einen hervorragenden Langzeitüberlebensvorteil; es wird über eine 10-Jahres-Überlebensrate von über 70 % berichtet (  44  ). Bei Patienten mit CTEPH bietet die PEA eine relative Senkung des Sterberisikos um 63 % im Vergleich zu Patienten, die sich keiner PEA unterziehen (  45  ). Bei bis zu einem Drittel der Patienten, also bei distaler Erkrankung oder anderweitig nicht operablen Fällen, ist die pulmonale Ballonangioplastie eine praktikable Behandlungsoption, da sie den pulmonalen Gefäßwiderstand dauerhaft senkt, die körperliche Belastbarkeit verbessert und hervorragende 5-Jahres-Überlebensraten von bis zu 98,4 % bietet (  46  ). TransplantationDa die medizinische Therapie eines Patienten optimiert wurde und er eine entsprechende institutionelle Transplantationsevaluation durchlaufen hat, werden Zeitpunkt und Wahl des Transplantates zu wichtigen Punkten im Behandlungsplan des Patienten. Aus chirurgischer Sicht gibt es nur wenige echte Kontraindikationen für eine Lungentransplantation, wobei jedoch eine Vorgeschichte früherer Thoraxoperationen, das Vorhandensein von Erkrankungen, die durch einen kardiopulmonalen Bypass (CPB) verschlimmert wurden (z. B. Blutungsstörungen, zerebrovaskuläre Erkrankungen und Nierenerkrankungen) und das Alter des Patienten zum Zeitpunkt der Transplantation besondere Beachtung finden sollten. Die technisch anspruchsvolle Situation einer erneuten Thoraxoperation kann sich nachteilig auf den Ausgang auswirken, beispielsweise durch verstärkte Blutungen, Nervenverletzungen, Niereninsuffizienz und Atemwegskomplikationen (  47  ). Die Wahl des chirurgischen Einschnitts kann je nach Chirurg und institutioneller Präferenz von einer medianen Sternotomie bis zu einem bilateralen Clamshell-Ansatz variieren. In Fällen mit früheren Thoraxoperationen sollten alternative Kanülierungsstellen für ECLS und CPB in Betracht gezogen werden, ungeachtet des höheren Risikos einer Extremitätenischämie und Venenthrombose (  48  ).Die Rechtsherzfunktion und die Fähigkeit, eine Einzellungenbeatmung zu tolerieren, müssen bei der Planung der Kreislaufunterstützung bei BLTs berücksichtigt werden, insbesondere bei Patienten mit PH im Endstadium. Viele Chirurgen setzen weiterhin CPB bei hohem Lungendruck und bei ansonsten Hochrisikopatienten ein (  49  ). Trotzdem unterstützen neuere Studien den Übergang zu ECLS, da CPB als unabhängiger Risikofaktor für primäre Transplantatdysfunktion identifiziert wurde (  50  –  52  ). Asimakopoulos und Kollegen zeigten eine Verschlechterung der Lungenfunktion und eine signifikante Entzündungsreaktion bei der Verwendung von CPB, die in einer akuten Lungenschädigung gipfelte, und bevorzugen daher ECLS bei Lungentransplantationen (  53  ). Eine retrospektive Studie aus dem Jahr 2018 verglich zentrale und periphere ECMO bei BLT und fand heraus, dass das Langzeitüberleben und die Sterblichkeit im Krankenhaus aufgrund der Kanülierungsstellen nicht beeinflusst wurden (  54  ).Da für optimale Ergebnisse eine Operationsplanung erforderlich ist, spielt die Anästhesie eine Schlüsselrolle im multidisziplinären Ansatz des Operationssaals. Das Atemwegsmanagement mit Bronchialblockern (BB) oder doppellumigen Endotrachealtuben (DLTs) bietet jeweils unterschiedliche Vor- und Nachteile. Eine Metaanalyse zu Thoraxchirurgiefällen aus dem Jahr 2015 zeigte, dass BBs weniger häufig zu Atemwegsverletzungen führen, DLTs jedoch zuverlässiger und schneller platziert werden konnten (  55  ). Die Anästhesieeinleitung bei PH-Patienten mit Rechtsherzfunktionsstörung ist schwierig zu handhaben und das Anästhesieteam muss die negativen Auswirkungen der systemischen Vasodilatation und der daraus resultierenden Verringerung der rechtsventrikulären Vorlast bekämpfen (  56  ). Eine Einleitung vor der Anästhesie oder die Vorbereitung der peripheren ECLS-Kanülierungsstellen kann die Einleitung der Kreislaufunterstützung beschleunigen und dadurch eine akute Rechtsherzinsuffizienz vermeiden.Die postoperative Betreuung von PH-Transplantationspatienten bringt eine Reihe neuer Herausforderungen mit sich, die sich von den Problemen unterscheiden, die im Operationssaal auftreten. Während sich die Lungenphysiologie mit der sofortigen Verringerung des pulmonalvaskulären Widerstands normalisiert, steigen der linksventrikuläre Füllungsdruck und das Herzzeitvolumen an und können eine linksseitige Funktionsstörung entlarven (  57  ). Eine Strategie der postoperativen Fortsetzung der ECLS zur kontrollierten Normalisierung der allgemeinen Herzhämodynamik hat sowohl die Inzidenz von PGD als auch die Inzidenz früher (innerhalb von 3 Monaten) Mortalität stark verringert (  58  ). Der verlängerte ECLS-Ansatz wurde kürzlich auf die Prävention primärer Transplantatfunktionsstörungen ausgeweitet (  59  ). ZukunftDie pulmonale arterielle Hypertonie ist nach wie vor eine unheilbare Krankheit und wird es in absehbarer Zukunft wahrscheinlich auch bleiben, jedoch wurden in den letzten zwei Jahrzehnten bemerkenswerte Fortschritte erzielt. Ein besseres Verständnis der Pathophysiologie der pulmonalen arteriellen Hypertonie hat dazu beigetragen, die Prostaglandin-, Stickoxid- und Endothelin-Wege als wichtige therapeutische Angriffspunkte zu identifizieren. Laufende Forschung hat zu einem besseren Verständnis der Wege geführt, die der zellulären Dysfunktion zugrunde liegen, die zu PAH führt, und eröffnet neue potenzielle Therapie- und Diagnosemöglichkeiten. Mutationen im Knochenmorphogenetischen Proteinrezeptor Typ 2 (BMPR2) wurden in 80 % der Familien mit PAH und in 20 % der Fälle von idiopathischer PAH nachgewiesen (  60  ). Die Aufklärung der Signalwege und der damit verbundenen Proteine ​​hat zu Studien zur Umwidmung bestehender Medikamente sowie zu einer Reihe potenzieller neuer Therapien geführt, die sich gegenwärtig in verschiedenen Stadien der klinischen Forschung befinden (  61  ). In experimentellen PAH-Modellen wurden perivaskuläre Infiltrate von Entzündungszellen vor strukturellen Gefäßveränderungen beobachtet, was zu einer immunologischen Hypothese der PAH und zur Untersuchung von Entzündungsmodulatoren für diese Krankheit führte (  62  ). Mutationen im kürzlich entdeckten Gen EIF2AK4 ermöglichen eine genaue Diagnose der seltenen PAH-Varianten PVOD und pulmonalkapilläre Hämangiomatose (PCH), ohne dass eine Gewebebiopsie erforderlich ist (  61  ). Eine ständig wachsende Population von Genen und mutierten Proteinen wurde in familiären und sporadischen Formen der PH gefunden und ist Gegenstand fortlaufender Untersuchungen (  11  ,  61  ,  62  ). Neben neuen Medikamenten bieten aufkommende Techniken wie die Verabreichung von Nanopartikeln die Möglichkeit, die pharmakokinetischen Profile etablierter Therapien zu verbessern (  63  ).Auch die Fortschritte bei mechanischen Eingriffen zur Behandlung von PH sind sehr vielversprechend. Kürzlich beschriebene Erfolge bei der längeren ECMO-Unterstützung nach Lungentransplantation – die eine Anpassung des Herzens an einen neu entstandenen Lungenkreislauf mit niedrigem Widerstand ermöglichen – mildern die primäre Transplantatdysfunktion und senken die hohe frühe Mortalitätsrate in dieser Bevölkerungsgruppe (  33  ,  35  ,  58  ). Bei breiter Akzeptanz kann dieses Verfahren zu einer deutlichen Verbesserung der Langzeitmortalität bei Patienten mit PAH führen. Da immer mehr Zentren sowohl pulmonale Endarteriektomien als auch pulmonale Ballonangioplastien durchführen, können Patienten mit CTEPH zunehmend auf eine Transplantation verzichten. Und schließlich finden neue Eingriffe ihren Weg in die klinische Versorgung. Die pulmonalarterielle Denervierung hat sich bei Patienten mit PAH, deren Krankheit auf eine maximale medizinische Therapie nicht anspricht, als vielversprechend zur Verbesserung der hämodynamischen Parameter und der 6-Minuten-Gehstrecke erwiesen (  64  ). Wenn die laufenden Studien erfolgreich sind, werden Kliniker über ein neues Instrument im Kampf gegen diese verheerende Krankheit verfügen (  65  ,  66  ).Der Krankheitsverlauf der pulmonalen arteriellen Hypertonie ist ein Beispiel dafür, wie Grundlagenforschung und ein grundlegendes Verständnis der Physiologie die klinische Versorgung direkt beeinflussen und die Krankheitsergebnisse erheblich verbessern können. Diese einst durchweg tödlich verlaufende Krankheit kann heute regelmäßig mit oralen Therapien behandelt werden. Wenn die Krankheit schwerwiegend wird, bietet das wachsende und immer bessere Arsenal therapeutischer Eingriffe, einschließlich Lungentransplantationen, realistische Hoffnung auf eine Verbesserung der Lebensqualität und -quantität. PH bleibt ein Bereich aktiver Forschung. Zum Zeitpunkt des Verfassens dieses Artikels werden derzeit weit über 200 Studien durchgeführt, in denen diagnostische, neue und bestehende pharmakologische Wirkstoffe und therapeutische Modalitäten untersucht werden. Die Zukunft der PH sah nie rosiger aus.