Potenzielle PAH-Therapie durch zelluläres Screening, AG 1296

pulmonaryhypertensionnews.com/2021/05/10...screen-of-thousands/

stm.sciencemag.org/content/13/592/eaba6480

Potenzielle PAH-Therapie durch zelluläres Screening von Tausenden identifiziert
10. Mai 2021 Marisa Wexler MSvon Marisa Wexler MS

Durch das Screening tausender potenzieller Kandidaten haben Forscher eine Substanz namens AG1296 identifiziert, die für die Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) nützlich sein könnte.

Ihre Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Science Translational Medicine in einer Studie mit dem Titel "iPSC-endothelial cell phenotypic drug screening and in silico analyses identify tyrphostin-AG1296 for pulmonary arterial hypertension" veröffentlicht.

Bei PAH verengen sich die kleinen Blutgefäße, die das Blut in der Lunge transportieren - die Lungenarterien -, was zu einem erhöhten Blutdruck führt und das Herz härter arbeiten lässt, um das Blut durch den Körper zu pumpen.

Eines der charakteristischen Merkmale der PAH ist eine Funktionsstörung der Endothelzellen - der Zellen, die das Innere der Blutgefäße auskleiden. In der neuen Studie nutzten Forscher der Stanford University und des Cincinnati Children's Hospital ein Hochdurchsatz-Screening in Kombination mit In-silico-Analysen (Computer) bestehender RNA-Datensätze, um Substanzen zu identifizieren, die PAH rückgängig machen könnten.

Dazu verwendeten sie induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs). Stammzellen sind ein Zelltyp, der in der Lage ist, zu wachsen und sich in andere Zelltypen zu differenzieren; iPSCs sind eine Art von im Labor erzeugten Stammzellen, die aus adulten Zellen zurückentwickelt werden. In der Studie generierten die Forscher iPSCs von sechs PAH-Patienten und verwendeten diese iPSCs, um Endothelzellen für weitere Experimente zu erzeugen.

"Dies ist das erste Mal, dass iPSCs zum Screening von Wirkstoffen für PAH verwendet werden, aber man hat bereits ähnliche Strategien verwendet, um nach neuen Therapien für andere Erkrankungen zu suchen", sagte Mingxia Gu, MD, PhD, Assistenzprofessor am Cincinnati Children's und Hauptautor der Studie, in einer Pressemitteilung.

"Die Verwendung von patientenspezifischen iPSCs für die Entwicklung von Präzisionsmedizin ist ein neues und vielversprechendes Feld", fügte sie hinzu.

Mit den von Stammzellen abgeleiteten Endothelzellen durchsuchten die Forscher eine große Bibliothek von Verbindungen, um nach solchen zu suchen, die das Überleben der Zellen unter Stressbedingungen verbessern könnten.

"In dieser Studie haben wir eine Bibliothek von 4500 Verbindungen in verschiedenen Stadien der klinischen Entwicklung in acht verschiedenen Dosierungen gescreent", sagte Gu. "Von den sechs Verbindungen, die das Überleben der Zellen verbesserten, identifizierten wir den Tyrosinkinase-Inhibitor AG1296 als Leitverbindung für die weitere Untersuchung."

Tyrosinkinase-Inhibitoren, oder TKIs, sind eine Klasse von Medikamenten, die durch die Blockierung der Aktivität bestimmter Proteine - der gleichnamigen Tyrosinkinasen - wirken. Diese Proteine helfen, verschiedene zelluläre Prozesse zu koordinieren, indem sie Phosphatgruppen an andere Proteine anhängen. Verschiedene TKIs können unterschiedliche Auswirkungen auf den Körper haben, je nachdem, welche spezifischen Tyrosinkinasen sie am meisten beeinflussen.

Weitere biologische Tests unterstützten AG1296 als potenzielle PAH-Therapie: Die Behandlung mit dem Wirkstoff normalisierte verschiedene molekulare Signaturen in Zellen, und Experimente in Rattenmodellen deuteten darauf hin, dass die Behandlung Lungenschäden und die Belastung des Herzens reduziert. AG1296 übertraf andere TKIs in mehreren Messungen.

"Die Entdeckung von Medikamenten für PAH kann durch die Kombination von phänotypischem Screening [Bewertung von Veränderungen in Zellen oder einem Tier] mit In-silico-Analysen öffentlich zugänglicher Datensätze beschleunigt werden", schreiben die Wissenschaftler.

Sie hoffen, AG1296 schließlich in klinische Studien einführen zu können, um es an PAH-Patienten zu testen, doch dazu sind laut Gu noch mindestens ein Jahr Vorbereitung und Sicherheitstests erforderlich.


Übersetzt mit www.DeepL.com/Translator (kostenlose Version)