Überarbeitetes Trifluoperazin (TFP) könnte wirksame PAH-Therapie sein

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Überarbeitetes Trifluoperazin (TFP) könnte wirksame PAH-Therapie sein
 MAI 24, 2021 Vanda PintoBY VANDA PINTO IN NEWS, PAH NEWS.
Überarbeitetes Trifluoperazin (TFP) kann eine wirksame PAH-Therapie sein
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Trifluoperazin oder TFP, ein zugelassenes Medikament gegen Schizophrenie, könnte auch bei der Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) wirksam sein, wie eine präklinische Studie zeigt.

In Rattenmodellen von PAH erwies sich Trifluoperazin als therapeutisch wirksam - ohne nachweisbare Nebenwirkungen zu verursachen.

Die Studie mit dem Titel "Preclinical Investigation of Trifluoperazine as a Novel Therapeutic Agent for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension" wurde im International Journal of Molecular Sciences veröffentlicht.

Eines der Hauptmerkmale der PAH ist die Verdickung der Blutgefäße in der Lunge, die den Blutfluss einschränken und letztlich zu einem Anstieg des Blutdrucks in der Lunge führen kann. Trotz Fortschritten in der Behandlung von PAH besteht weiterhin Bedarf an der Entwicklung besserer Therapien, die gezielt auf die Verengung der Blutgefäße wirken.

TFP ist ein Medikament, das typischerweise zur Behandlung bestimmter psychischer Störungen, insbesondere der Schizophrenie, verschrieben wird. Darüber hinaus zeigte es in präklinischen Modellen Wirksamkeit bei der Verringerung der Tumorzellproliferation und bei der Förderung des Tumorzelltods. Angesichts dieser Ergebnisse wird es nun von Wissenschaftlern als geeignete Therapie für Krebs in Betracht gezogen.

Bei PAH wird die Verdickung der Blutgefäße zum Teil durch die Proliferation von glatten Muskelzellen der Lungenarterie, den so genannten PASMCs, verursacht. Daher stellten die kanadischen Wissenschaftler die Hypothese auf, dass Trifluoperazin auch die Proliferation von PASMCs verhindern und PAH behandeln könnte.

Um ihre Hypothese zu testen, untersuchten die Forscher zunächst die Wirkung von TFP auf PAH-PASMCs, die aus kleinen Lungenarterien von 11 PAH-Patienten isoliert wurden. Sieben Kontrollzelllinien wurden kommerziell gewonnen oder von Patienten ohne PAH isoliert und dienten als Kontrolle.

Sowohl die behandelten als auch die unbehandelten Zellen wurden zunächst mit Ki67, einem Marker für proliferierende Zellen, angefärbt. Bei den mit TFP exponierten Zellen wurde dann eine geringere Ki67-Färbung im Vergleich zu den unbehandelten Zellen festgestellt. Dieses Ergebnis wurde mit einem anderen Marker, dem 5-Ethinyl-2′-Desoxyuridin oder EdU, bestätigt, der nur von sich teilenden Zellen aufgenommen wird. Ebenso nahmen PAH-PASMCs, die mit TFP behandelt wurden, weniger EdU auf als Kontrollzellen.

Das Team beobachtete außerdem, dass TFP die Apoptose, eine Form des programmierten Zelltods, auslösen kann.

"Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass TFP anti-proliferative und anti-survival Effekte auf PAH-PASMCs ausübt", schreiben die Forscher.

In der nächsten Reihe von Experimenten untersuchte das Team die Mechanismen, die der Wirkung von TFP auf die Zellproliferation zugrunde liegen, indem es sich auf FOXO3 konzentrierte.

FOXO3 gehört zu einer Familie von Transkriptionsfaktoren, die die Zellteilung und den Zelltod im Zellkern kontrollieren. In PAH-PASMCs wurde FOXO3 im Zytosol gefunden, das sich außerhalb des Zellkerns bzw. des Kontrollzentrums befindet. In den mit TFP behandelten Zellen hingegen befand sich FOXO3 hauptsächlich im Zellkern - wo es seine Aktivität ausübt.

Die PAH-PASMCs wurden dann genetisch manipuliert, um die Funktion von FOXO3 genauer zu untersuchen. Diese Zellen wurden gezwungen, eine aktive Form von FOXO3 zu exprimieren, was zu einer geringeren Proliferationsfähigkeit führte, die sich in einer Abnahme der Anzahl der Ki67-positiven PAH-PASMCs zeigte.

Als nächstes testete das Team das therapeutische Potenzial von TFP an zwei Rattenmodellen der PAH: dem SuHx-Rattenmodell und dem MCT-Modell. Beim SuHx-Modell wird den Ratten Sugen injiziert und sie werden einer Hypoxie, also einem niedrigen Sauerstoffgehalt, ausgesetzt, um PAH zu induzieren. Im MCT-Modell wird PAH durch den Einsatz einer toxischen Chemikalie namens Monocrotalin (MCT) induziert.

TFP verringerte in beiden Rattenmodellen signifikant den rechtsventrikulären systolischen Druck (RVSP), den mittleren Pulmonalarteriendruck und den gesamten Lungenwiderstand - bestimmt durch das Verhältnis von RVSP zu Herzzeitvolumen -.

Die mediale Wanddicke der distalen Pulmonalarterien war nach der TFP-Behandlung bei SuHx- und MCT-Ratten ebenfalls deutlich reduziert. Die Anwendung von TPR erhöhte auch das Schlagvolumen, oder die Menge an Blut, die vom linken Ventrikel des Herzens in einer Kontraktion gepumpt wird. TPR hatte jedoch keinen Einfluss auf die Hypertrophie des rechten Ventrikels (RV), was sich auf die Verdickung der Wände des RV in Rattenmodellen bezieht.

"Obwohl die RV-Hypertrophie nach der TFP-Behandlung in den Tiermodellen unverändert blieb (möglicherweise aufgrund einer unzureichenden Behandlungsdauer), zeigte die Untersuchung der RV-Funktion durch Rechtsherzkatheterisierung keine schädlichen oder gar heilsamen Auswirkungen", schreiben die Forscher.

Wie erwartet war die Proliferation von PASMCs reduziert und die Apoptose bei den mit Trifluoperazin behandelten Ratten erhöht. Außerdem war FOXO3 in PASMCs von TFP-behandelten Ratten hauptsächlich im Zellkern lokalisiert.

"Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass TFP in zwei präklinischen PAH-Tiermodellen einen therapeutischen Nutzen bietet, ohne nachweisbare Nebenwirkungen zu verursachen", schreiben die Forscher.


"Unabhängig von den genauen Mechanismen, durch die TFP seine anti-survival und anti-proliferativen Effekte auf PAH-PASMCs ausübt, liefert die vorliegende Studie Beweise dafür, dass seine Verabreichung die etablierte PAH in zwei präklinischen Modellen verbesserte, was die Ansicht unterstützt, dass die Suche nach neuen Verwendungsmöglichkeiten für alte Medikamente einen fruchtbaren Ansatz darstellen könnte", schlossen die Forscher.

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