Mangelernährung bei PH

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Unterernährung bei pulmonaler arterieller Hypertonie
eine mögliche Rolle für diätetische Interventionen

Kwant, Chermaine T.; Ruiter, Gerrina; Noordegraaf, Anton VonkAutoreninformation
Current Opinion in Pulmonary Medicine: September 2019 - 25. Jahrgang - Ausgabe 5 - S. 405-409
doi: 10.1097/MCP.0000000000000608

In den letzten zehn Jahren wurden Fortschritte in der pharmakologischen Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) erzielt. Die Rolle der Ernährung in Bezug auf die Lebensqualität bei dieser Patientengruppe ist noch nicht untersucht. Neben der Vermeidung von Salz und einer flüssigkeitsreichen Ernährung, die auf der Linksherzinsuffizienz-Diät basiert, gibt es keine evidenzbasierte Ernährungsempfehlung für PAH.
Neuere Erkenntnisse

Kürzlich wurde nachgewiesen, dass Patienten mit PAH unter einer Mangelernährung leiden, die zu Eisen- und Vitamin-D-Mangel und Glukose-/Insulinresistenz führt. Neuere experimentelle Studien deuten darauf hin, dass neben der verminderten Malabsorption wichtiger Nährstoffe auch das Mikrobiom des Darms bei PAH weniger divers ist. In dieser Übersichtsarbeit fassen wir das aktuelle Wissen über Mangelernährung und Nahrungsaufnahme bei PAH zusammen. Wir erörtern die möglichen zugrunde liegenden Mechanismen und diskutieren neuartige therapeutische Interventionen, die bei Patienten mit Linksherzinsuffizienz validiert wurden.
Zusammenfassung

Groß angelegte Studien zu diätetischen Interventionen bei PAH sind erforderlich.
EINLEITUNG

Die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) ist eine Lungenerkrankung, die durch einen erhöhten Blutdruck (BP) im Lungenkreislauf gekennzeichnet ist und letztlich zu einer Rechtsherzinsuffizienz (RVF) führt. Obwohl in den letzten Jahrzehnten Fortschritte in der pharmakologischen Behandlung der PAH erzielt wurden, wurde den Ernährungs- und Lebensstilstrategien wenig Aufmerksamkeit geschenkt. Die einzige Empfehlung im jüngsten Konsensus-Artikel ist die Erwähnung der Vermeidung von Salz- und hoher Flüssigkeitszufuhr [1]. Bezeichnenderweise ist bei Patienten mit Linksherzinsuffizienz (LHF) die wichtige Rolle von Ernährungserziehung und -interventionen gut erkannt worden und sind ein integraler Bestandteil des LHF-Managements [2,3].

Die aktuelle Übersichtsarbeit beschreibt die bekannten Mechanismen der Mangelernährung bei PAH, fasst Studien zusammen, die ernährungsbezogene Interventionen bei PAH untersuchen, und zeigt Wissenslücken auf.
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MALNÄHRUNG

Nahrungsaufnahme, Appetit und Malabsorption

Mangelernährung bei Patienten mit LHF wurde ausführlich beschrieben und resultiert aus vielen verschiedenen Komponenten, darunter Appetitlosigkeit, Darmverstopfung aufgrund hepatischer oder gastrointestinaler Funktionsstörungen, Stoffwechselstörungen, medikamentenbedingte Effekte, Müdigkeit, erhöhter Ruhestoffwechsel und erhöhte Atemarbeit [4]. Bei Patienten mit PAH ist die Mangelernährung weniger untersucht worden, obwohl venöse Stauungen und ein niedriger BMI typische Merkmale einer schweren Rechtsherzinsuffizienz sind [5,6]. Zurzeit gibt es keine Informationen über Appetit und Stoffwechselrate bei PAH [6,7]. Malabsorption als Folge des gastrointestinalen Ödems aufgrund der verminderten RV-Funktion, Veränderungen im Darmmikrobiom und Auswirkungen der PAH-Medikation auf den Darm führen jedoch zu einer verminderten Nährstoffaufnahme [6] (Abb. 1).
ABBILDUNG 1
ABBILDUNG 1: Ein Vergleich zwischen dem Darm von Gesunden (1) und dem von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (2). Mögliche Erklärungen für diese Darmunterschiede bei pulmonal-arterieller Hypertonie sind Medikamenteneinnahme, ein verändertes Mikrobiom, Darmverstopfung und Ischämie sowie Mikronährstoffmängel, z. B. Vitamin D und Eisen.
GRUNDLEGENDER MECHANISMUS

Medikation und Malabsorption

Hochdosierte Diuretika werden bei PAH regelmäßig eingesetzt, um eine Flüssigkeitsretention zu verhindern. Die langfristige Einnahme von Furosemid bei Patienten mit LHF führt zu einem Thiaminmangel, einem wichtigen Vitamin für die Energie- und Kohlenhydratregulation [8]. Ob thiamin- und protonenpumpeninhibitor (PPI)-bedingte Vitaminmängel bei PAH relevant sind, ist derzeit nicht bekannt. Eine aktuelle Studie an 343 geriatrischen Patienten zeigt eine Hypomagnesiämie als Folge der Langzeiteinnahme von PPI und anderen Medikamenten, wie Vitamin-K-Antagonisten. Die Anzahl der eingenommenen Medikamente stand in einem inversen und linearen Zusammenhang mit dem Plasmaspiegel des Magnesiums. Hypomagnesiämie ist eng mit kardiovaskulären Erkrankungen und Ereignissen assoziiert. Ob eine Hypomagnesiämie bei PAH relevant ist, ist noch nicht untersucht [9]. Symptome einer Hypomagnesiämie sind: Muskelkrämpfe, Palpitationen und kardiovaskuläre Erkrankungen [10]. Ein häufig verwendetes Medikament in der Behandlung der PAH ist Prostazyklin und eine häufige Nebenwirkung ist Diarrhöe. Prostacyclin aktiviert die Adenylatzyklase, die das zyklische Adenosinmonophosphat (cAMP) erhöht. cAMP bewirkt die Sekretion von Chlor aus dem interstitiellen Gewebe in das Darmlumen zusammen mit Natrium und Wasser. Die Flüssigkeits- und Elektrolytvermehrung im Darmlumen führt zu Durchfall [11,12], der eine Malabsorption verursacht. Selexipag, ein Prostazyklin-Analogon, führt zu identischen Nebenwirkungen.

Gastrointestinale Ödeme und Flüssigkeitsretention

PAH-Patienten leiden aufgrund der RVF unter Flüssigkeitsretention, die zu venöser Stauung und einem niedrigen Herzzeitvolumen (CO) führt und als Folge einen niedrigen systemischen Blutdruck hat. Um die Flüssigkeitsretention auf Nierenebene zu verhindern, sind Diuretika Standard in der Behandlung der RVF. Obwohl es wahrscheinlich ist, dass eine strenge Diät, die auf Flüssigkeits- und Salzrestriktion basiert, positive Auswirkungen auf das Management der RVF hat, wurde dies bisher nicht untersucht. Schließlich hat sich gezeigt, dass hohe Glukose- und Insulinspiegel die Salz- und Wasserretention erhöhen und eng mit Nierenfunktionsstörungen und PAH verbunden sind [13-19].
Glukose- und Insulinresistenz

In den letzten Jahren hat sich das Interesse an der Rolle von Insulinresistenz und Diabetes bei pulmonaler Hypertonie verstärkt. In mehreren Berichten wurde eine erhöhte Glukoseintoleranz und ein erhöhter Ruheaufwand mit verminderter Insulinsekretion bei PAH-Patienten, eine schlechtere 6-min-Gehstrecke bei Patienten mit erhöhter Insulinresistenz und sogar ein schlechteres Überleben bei PAH-Patienten mit begleitendem Diabetes gezeigt [20,21]. Es ist unklar, ob die Insulinresistenz eine Rolle bei der Entwicklung der Erkrankung spielt oder nur ein Marker für den Schweregrad der Erkrankung ist.

Darüber hinaus ist die RV-Anpassung bei PAH entscheidend und könnte durch die Ernährung beeinflusst werden. In einem Mausmodell induzierte eine westliche Diät einen höheren pulmonalarteriellen Druck, eine diastolische Dysfunktion des RV und eine RV-Steatose. Bei Mäusen, bei denen eine pulmonale Hypertonie durch Pulmonalarterienbanding induziert wurde, zeigte sich ein ausgeprägterer Effekt der westlichen (fettreichen) Diät im Vergleich zu gesunden Mäusen [22▪]. Metformin war in der Lage, alle diese Effekte zu verhindern.

Das Mikrobiom

Viele Bakterien und andere Mikroorganismen besiedeln den menschlichen Darm. Das Mikrobiom produziert viele Stoffwechselprodukte, die biologische Wirkungen ausüben können und ist für die Aufrechterhaltung der Darmbarrierefunktion verantwortlich. Veränderungen im Mikrobiom wurden bereits bei verschiedenen Krankheiten wie LHF, Diabetes, chronischem Nierenversagen und Adipositas gezeigt, bei denen ein weniger vielfältiges Mikrobiom gefunden wurde [23,24]. Es wurde gezeigt, dass die Zugabe von Probiotika oder Präbiotika das Mikrobiom wiederherstellen und den Blutdruck bei systemischer Hypertonie senken kann [24,25].

Bei pulmonal hypertensiven Ratten war das Darmmikrobiom im Vergleich zu Kontrollen weniger divers. Es gab mehr kurzkettige Fettsäure (FA) produzierende Bakterien und einen Trend zu mehr Acetat produzierenden Bakterien [26▪]. Diese spezifischen Veränderungen im Mikrobiom können zu einer bakteriellen Translokation führen, was zu einem höheren bakteriellen Lipopolysaccharid (LPS) im Plasma führt, das der Hauptligand für den Toll-like Rezeptor vier (TLR4) ist. Auffallend ist, dass TLR4 allein bereits mit der Entwicklung von pH auch ohne LPS assoziiert ist [27,28]. Ein weiterer Faktor, der die bakterielle Translokation begünstigt, ist das Darmödem, das auch die Barrierefunktion des Darms beeinträchtigt [26▪,27]. Ob das Mikrobiom bei PAH verändert ist und ob eine Diät diese möglichen Veränderungen wiederherstellen kann, muss in Zukunft erforscht werden.

Obwohl wenig über den Ernährungszustand von PAH-Patienten bekannt ist, sind zwei Mangelzustände genauer untersucht worden: Eisen und Vitamin D.

Eisenmangel

Eisenmangel kommt bei PAH-Patienten häufig vor und ist mit einer verminderten körperlichen Leistungsfähigkeit, einer höheren Funktionsklasse nach der New York Heart Association Classification und einem schlechteren Überleben assoziiert, unabhängig vom Vorliegen einer Anämie [29-32]. Eisenmangel bei PAH-Patienten entwickelt sich höchstwahrscheinlich aufgrund einer Kombination aus verminderter Aufnahme und Absorption von Eisen, erhöhtem Eisenverlust und Eisenverwertung aufgrund erhöhter Erythropoese [32-34]. Eine gestörte Eisenverwertung aufgrund hoher Hepcidin-Spiegel ist jedoch wahrscheinlich der wichtigste Faktor für die Entwicklung eines Eisenmangels bei PAH, da Hepcidin die intrazelluläre Eisenfreisetzung in den Blutkreislauf reduziert [31,35]. Obwohl Hepcidin durch den Entzündungsmarker IL-6, der bei PAH-Patienten generell erhöht ist, erhöht wird, wurde in den Kohorten mit Eisenmangel bei PAH kein direkter Zusammenhang zwischen IL-6 und Hepcidin gefunden [31,35]. Andere Faktoren, die Hepcidin bei PAH beeinflussen, sind BMPR2-Mutationen, die zu einer BMP-6-stimulierten Hepcidin-Expression führen, ein erhöhter erythroider Vorläufer-Wachstumsdifferenzierungsfaktor-15 und Mutationen in GATA-4 [31,36]. Die intravenöse Eisenzufuhr führte zu einer Verbesserung des 6-Minuten-Gehtests, der Belastungsausdauerzeit und der aeroben Kapazität sowie der Lebensqualität. Eine erhöhte Sauerstoffverwertung im Quadrizepsmuskel könnte die Ursache für die Verbesserung sein, da die RVF unverändert blieb [35,37].

Vitamin D

Tanaka et al.[38] zeigten, dass 61 % von 41 Patienten mit PAH und chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie einen Vitamin-D-Mangel aufwiesen. Ein niedriger 25(OH)D-Spiegel war mit einem schlechten hämodynamischen Phänotyp assoziiert [38] Mirdamadi et al. verordneten PAH-Patienten zusätzliches Vitamin D und zeigten eine verbesserte 6-min-Gehstrecke nach der Behandlung. Allerdings wurden nur 22 Patienten mit den unterschiedlichsten Formen der pulmonalen Hypertonie eingeschlossen, weshalb diese Ergebnisse mit Vorsicht zu interpretieren sind [39]. In einigen wenigen Studien wurde untersucht, ob Vitamin D eine pathophysiologische Rolle bei PAH spielt [38,40]. In einem In-vitro-Setup führte die Zugabe einer Vorstufe von Vitamin D zu Ratten-Lungenarterienendothelzellen zu einer Umkehrung der Hypoxie-induzierten Aktivierung von Entzündungs-, Fibrose- und Proliferationswegen. Dies zeigte sich in einer reduzierten Expression von transformierendem Wachstumsfaktor-beta1, alpha-Glattmuskel-Aktin und Smad7 mit einer induzierten Expression von microRNA-204, p21 und Smad2, von denen berichtet wurde, dass sie an der Entwicklung von pH beteiligt sind [40]. Ähnliche Biomarker-Ergebnisse wurden dann in vivo bei pH-Ratten gefunden, denen Vitamin D intraperitoneal verabreicht wurde [40]. In einem anderen pH-Rattenmodell verbesserte die Supplementierung von diätetischem Vitamin D das Überleben und hemmte das RV-Remodeling, obwohl die hämodynamischen Parameter nicht unterschiedlich waren. Auch die mediale Wanddicke der Pulmonalarterien wurde durch die Supplementierung von Vitamin D nicht verändert [38]. Hier sind weitere Untersuchungen erforderlich, um den Einfluss des Screenings auf den Vitamin-D-Mangel und die Auswirkungen einer Supplementierung zu untersuchen.
WAS KÖNNEN WIR AUS ERNÄHRUNGSSTUDIEN BEI PATIENTEN MIT LINKSHERZINSUFFIZIENZ LERNEN?

Obwohl die Krankheitsmechanismen bei LHF- und PAH-Patienten unterschiedlich sind, weisen die Auswirkungen der Herzinsuffizienz auf den Körper fast ähnliche Merkmale auf, die zu Mangelernährung und Muskelschwund führen. Da es bisher keine Studien gibt, die die Auswirkungen diätetischer Interventionen bei PAH untersuchen, lohnt es sich, Lehren aus der LHF zu ziehen. Bei LHF wurden mehrere Diäten getestet, die Aufschluss über einen möglichen Nutzen bei PAH geben könnten. Eine 6-wöchige hochkalorische, eiweißreiche Diät bei Patienten mit LHF führte zu einem Anstieg des ödemfreien Körpergewichts, der Körperzusammensetzung und der Lebensqualität. Es wurden erhöhte Serumlipoproteine und reduzierte Serum-TNFα-Spiegel gefunden [41]. Eine mediterrane Ernährung, die durch die Aufnahme von FAs wie Olivenöl und Fisch, Gemüse, Getreide, Nüssen und Rotwein gekennzeichnet ist, war mit einer verbesserten Herzfunktion, weniger kardialem Remodeling und kardiovaskulären Ereignissen sowie einer Reduktion des LHF-Risikos und der LHF-bezogenen Mortalität assoziiert [42-46]. Darüber hinaus war die Dietary Approach to Stop Hypertension (DASH)-Diät, die durch einen geringen Anteil an Salz, rotem Fleisch, gesättigten Fetten, Zucker und fettarmen Milchprodukten sowie einen hohen Anteil an Magnesium, Kalium, Kalzium, Aminosäuren, Ballaststoffen, Obst, Gemüse und Vollkornprodukten gekennzeichnet ist, mit einer verbesserten Herzfunktion, körperlichen Leistungsfähigkeit und Lebensqualität assoziiert [47-50].
SCHLUSSFOLGERUNG

Obwohl Mangelernährung und Abfälle bei PAH häufig vorkommen, ist wenig über die Wirksamkeit von Ernährungs- und Lebensstilinterventionen bei PAH-Patienten bekannt. Zu den Mechanismen, die der Mangelernährung und den Nahrungsdefiziten zugrunde liegen, gehören ein niedriger CO-Status, Darmödeme, Entzündungen, eine abnorme Nierenfunktion, Veränderungen des Mikrobioms und Nebenwirkungen von PAH-spezifischen Medikamenten und Diuretika. Zu den häufigen Mangelerscheinungen gehören Eisen und Vitamin D. Obwohl kleine Studien die positive Wirkung von Eisen und Vitamin D gezeigt haben, fehlen groß angelegte Studien zu diätetischen Interventionen bei PAH. Weitere Forschung in diesem Bereich bei PAH sollte sich auf eine systematische Analyse des Ernährungszustands bei PAH, die Entwicklung eines validierten und krankheitsspezifischen Scores für Mangelernährung bei PAH und diätetische Interventionsstudien konzentrieren.

DeepL ohne Gewähr