Einfluss der Ernährung auf die pulmonale arterielle Hypertonie

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7019983/

Einfluss der Ernährung auf die pulmonale arterielle Hypertonie

María Callejo, Joan Albert Barberá, [...], und Francisco Perez-Vizcaino


Zusammenfassung

Die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) ist gekennzeichnet durch anhaltende Vasokonstriktion, vaskulären Umbau, Entzündung und In-situ-Thrombose. Obwohl es wichtige Fortschritte im Wissen um die Pathophysiologie der PAH gegeben hat, bleibt sie eine schwächende, einschränkende und schnell fortschreitende Erkrankung. Vitamin-D- und Eisenmangel sind weltweite Gesundheitsprobleme von pandemischem Ausmaß. Bemerkenswert ist, dass diese Ernährungsstörungen bei PAH-Patienten wesentlich häufiger auftreten als in der Allgemeinbevölkerung, und es gibt mehrere Hinweise darauf, dass sie das Fortschreiten der Erkrankung auslösen oder verschlimmern können. Es gibt auch mehrere Fallberichte, die Skorbut, bedingt durch einen schweren Vitamin-C-Mangel, mit PAH in Verbindung bringen. Flavonoide wie Quercetin, Isoflavonoide wie Genistein und andere diätetische Polyphenole, einschließlich Resveratrol, verlangsamen das Fortschreiten der Erkrankung in Tiermodellen der PAH. Schließlich wird die Rolle der Darmmikrobiota und ihres Zusammenspiels mit der Ernährung, dem Immunsystem des Wirts und dem Energiestoffwechsel bei verschiedenen kardiovaskulären Erkrankungen immer deutlicher. Die Veränderung der Darmmikrobiota wurde auch in Tiermodellen der PAH berichtet. Es ist daher möglich, dass in naher Zukunft Interventionen, die auf den Ernährungsstatus und die Darmdysbiose abzielen, das Ergebnis dieser Patienten verbessern werden.
Schlüsselwörter: pulmonale Hypertonie, Mikrobiota, Vitamin C, Vitamin D, Eisen, Ernährung


1. Pulmonale Hypertonie

Der Lungenkreislauf gesunder Menschen ist ein Kreislauf mit hohem Fluss und geringem Widerstand. Er beherbergt ein ähnliches Herzminutenvolumen wie der systemische Kreislauf, jedoch mit einem Sechstel des Drucks. Der normale mittlere pulmonal-arterielle Druck (mPAP) in Ruhe beträgt 14,0 ± 3,3 mmHg, mit einer oberen Grenze des Normalen von 20 mmHg [1]. Die pulmonale Hypertonie (PH) ist auf einen Anstieg des pulmonalen Gefäßwiderstands und des mPAP zurückzuführen. Es handelt sich um eine chronische Gefäßerkrankung, die zu einer fortschreitenden Rechtsherzinsuffizienz und schließlich zum Tod führt [2,3]. Eine klinische Klassifikation teilt die PH in fünf Gruppen ein, je nach pathophysiologischen Mechanismen, klinischer Präsentation, hämodynamischen Eigenschaften und Behandlungsstrategie [1,3]. Gruppe 1, die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH), wird ebenfalls unterteilt in idiopathisch, familiär, assoziiert mit anderen Erkrankungen oder Infektionen oder als Folge einer Medikamenten- oder Toxinexposition [3,4]. Die Definition der PAH wurde im Rahmen des 6th World Symposium on Pulmonary Hypertension überarbeitet. PAH ist nun definiert als ein mPAP > 20 mmHg bei Rechtsherzkatheteruntersuchung, normaler linker Vorhofdruck und pulmonaler Gefäßwiderstand ≥ 3 Wood-Einheiten [1]. In Europa liegt die PAH-Prävalenz im Bereich von 15-60 Personen pro Million Einwohner und einer Inzidenz von 5-10 Fällen pro Million pro Jahr [5,6]. Neben der schlechten Prognose mit einer Ein- und Drei-Jahres-Überlebensrate von etwa 87 % bzw. 67 % beeinträchtigen Einschränkungen des funktionellen Status die Lebensqualität, die Aktivitäten des täglichen Lebens und die Erwerbstätigkeit der Patienten [7,8].

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1.1. Ätiologie

Es wurden mehrere genetische und umweltbedingte Faktoren für die Entstehung und Progression der PAH identifiziert [3,4,9]. In der westlichen Welt ist die idiopathische PAH, d. h. ohne familiäre Vorbelastung oder bekannten auslösenden Faktor, der häufigste Subtyp (30-50 % aller PAH-Fälle), gefolgt von der mit Bindegewebserkrankungen assoziierten PAH, der mit angeborenen Herzerkrankungen assoziierten PAH und der erblichen PAH [5]. Mutationen in BMPR2 (bone morphogenetic protein receptors type II) können in ca. 70% der Fälle von erblicher PAH nachgewiesen werden und werden auch bei 10-20% der IPAH identifiziert [10]. Darüber hinaus wurden Mutationen in anderen Genen entdeckt, die mit der BMPR2-Signalachse in Verbindung stehen [9]: ACVRL1/ALK1 (Activin receptor-like kinase 1), ENG (Endoglin) und SMAD9 (decapentaplegic homolog 9) [9,11]. Mutationen im KCNK3-Gen, das für den Kaliumkanal TASK-1 kodiert [12], und in KCNA5, das für den spannungsabhängigen Kaliumkanal Kv1.5 kodiert, wurden ebenfalls bei PAH-Patienten identifiziert [13]. Zahlreiche Medikamente und Substanzen sind an der Entstehung von PAH beteiligt, darunter Anorexigene, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Interferone, antivirale Therapien, Chemotherapeutika und Tyrosinkinaseinhibitoren wie Dasatinib [3,14]. Schließlich ist PAH auch mit anderen systemischen Erkrankungen wie Bindegewebserkrankungen und portaler Hypertension sowie mit Infektionen wie HIV und Schistosomiasis assoziiert [3]. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es mit Ausnahme der idiopathischen PAH bei allen Formen der Erkrankung einen Faktor gibt, von dem bekannt ist, dass er an der Ätiopathogenese beteiligt ist, darunter Mutationen, systemische Erkrankungen, angeborene Herzfehler, Infektionen, Medikamente und Toxine. Jedoch kann keiner von ihnen allein die Krankheit auslösen, und es wurde vorgeschlagen, dass ein zweiter Auslöser notwendig ist. Beispielsweise weisen BMPR2-Mutationen eine geringe Penetranz auf: Nur 42 % der Frauen und 14 % der Männer, die die Mutation tragen, entwickeln die Krankheit [11,15]. In ähnlicher Weise entwickeln sie etwa 30% der Patienten mit Sklerodermie und 0,5% der HIV-Patienten [16,17].


1.2. Pathophysiologie

Die wichtigsten pathophysiologischen Mechanismen der PAH sind anhaltende Vasokonstriktion, endotheliale Dysfunktion, pulmonales Gefäß-Remodeling, In-situ-Thrombose und Entzündung [2,18,19]. Anhaltende Vasokonstriktion und endotheliale Dysfunktion sind auf eine veränderte Produktion von endothelialen vasoaktiven Mediatoren zurückzuführen. Dazu gehören verminderte vasodilatatorische und thrombozytenhemmende Faktoren wie Stickstoffmonoxid (NO) und Prostazyklin (PGI2) sowie erhöhte vasokonstriktorische und/oder prothrombotische Faktoren wie Endothelin-1 (ET-1), Serotonin (5-HT), Thromboxan (TXA2), Angiotensin II (Ang II) und verschiedene Wachstumsfaktoren, die ebenfalls zu einem hyperproliferativen und prokoagulativen Zustand beitragen. Ionen-Remodeling ist ebenfalls ein Hauptmerkmal der PAH. Die Downregulation von Spannungskaliumkanälen, insbesondere Kv1.5 [20,21] und TASK-1 [22,23], führt bei PAH-Patienten zu einem stärker depolarisierten Membranpotenzial in pulmonalarteriellen glatten Muskelzellen (PASMC), was zu einer erhöhten intrazellulären Kalziumkonzentration und folglich zu einer Vasokonstriktion der PASMC und auch zu einer Proliferation der PASMC führt. Die übermäßige Proliferation der glatten Muskulatur und die Resistenz gegen Apoptose durch parakrine Wachstumsfaktoren, die Dysregulation des BMPR2-Signalwegs, dysfunktionale Kaliumkanäle und der Anstieg anti-apoptotischer Proteine führen neben anderen Faktoren zu einer Hyperplasie der glatten Muskulatur. Diese gestörten Prozesse kulminieren in der Obliteration der Pulmonalarterie durch vergrößerte Intima- und Mediaschichten [18,24] und der Bildung von proliferierenden Gefäßstrukturen, die als plexiforme Läsionen bezeichnet werden [24,25]. Thrombotische Ereignisse in situ sind bei PAH häufig und tragen ebenfalls zur Verengung der Lungenarterien bei [19]. Veränderte Immunmechanismen spielen ebenfalls eine bedeutende Rolle in der Pathogenese der PAH. Pulmonalvaskuläre Läsionen bei PAH-Patienten und im Tiermodell zeigen eine Rekrutierung von Entzündungszellen wie T- und B-Lymphozyten, Makrophagen, dendritischen Zellen und Mastzellen [2,18]. Darüber hinaus gibt es einen abnormalen zirkulierenden Spiegel bestimmter Zytokine, wie IL-1β, IL-6, IL-17, TNF-α und CCL5. Bemerkenswert ist, dass einige dieser Zytokine mit einer schlechteren Prognose bei PAH-Patienten korrelieren [26].

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1.3. Aktuelle pharmakologische Therapien

In den letzten Jahrzehnten hat die intensive Erforschung der zellulären und molekularen Mechanismen und Signalwege zu einem besseren Verständnis der Pathophysiologie der PAH und folglich zur Identifizierung verschiedener pharmakologischer Behandlungen geführt. Leider gibt es für PAH keine endgültige Heilung. Derzeit zielen die fünf für PAH zugelassenen Therapieklassen auf den Ca2+-Eintritt und die drei wichtigsten dysfunktionalen endothelialen Signalwege ab: NO-, Prostazyklin- und Endothelin-1-Signalweg [27,28]. Inhibitoren der zyklischen Nukleotidphosphodiesterase Typ 5 (PDE-5), Sildenafil und Tadalafil, potenzieren die Wirkung von endogenem NO und fördern die Vasodilatation [5,27,28]. Die lösliche Guanylatzyklase (sGC) wirkt ebenfalls im NO-Signalweg und katalysiert die Umwandlung von GTP zu cGMP. Der sGC-Stimulator Riociguat fördert die Synthese von cGMP, was die Vasodilatation begünstigt und die Zellproliferation hemmt. Die Wirkung von Riociguat ist unabhängig von der NO-Verfügbarkeit. Zu den verfügbaren Prostazyklin-bezogenen Therapien gehören synthetische (Epoprostenol), Prostazyklin-Analoga (Treprostinil und Iloprost) und der Prostazyklin-Rezeptor-Agonist Selexipag [27,28]. Zu den Endothelin-1-Rezeptor-Antagonisten (ERAs) gehören Bosentan, Macitentan und Ambrisentan [5,27,28].

Obwohl die derzeit zugelassenen Medikamente als Monotherapie einen günstigen Einfluss auf die klinischen, funktionellen und hämodynamischen Ergebnisse gezeigt haben, wird häufig eine Krankheitsprogression beobachtet. Welt-Symposium der PH und basierend auf der hohen Evidenz aus zahlreichen randomisierten, kontrollierten Studien wurde der Einsatz einer sequentiellen Kombinationstherapie vorgeschlagen, zumindest bei PAH-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf eine Monotherapie und als mögliche Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung (New York Heart Association Funktionsklasse III/IV). Um ein besseres therapeutisches Ansprechen zu erreichen, wird derzeit eine initiale Kombinationstherapie zum Zeitpunkt der Diagnose empfohlen. Darüber hinaus werden Dreifach-Kombinationsschemata auch bei schwerer PAH in Betracht gezogen, wenn eine Doppeltherapie versagt [27,29].

1.4. Nicht-pharmakologische Therapien

In randomisierten, kontrollierten Studien verbesserte die Bewegungstherapie die Belastungstoleranz, die funktionelle Kapazität und die Lebensqualität, mit einem positiven Einfluss auf soziale, emotionale und psychologische Aspekte [3,30]. Daher werden überwachte Bewegungsrehabilitationsprogramme empfohlen [3]. Darüber hinaus wird empfohlen, dass Patienten exzessive körperliche Aktivität vermeiden sollten, die zu belastenden Symptomen führt, z. B. aufgrund von schlechtem Gasaustausch oder falscher Ventilation. Darüber hinaus sind Trainingsprogramme nicht gut etabliert und weisen mehrere Einschränkungen auf, die auf dem mangelnden Wissen über die optimale Methode, Intensität und Dauer des Trainings beruhen [31].

Die Modifikation der Ernährung ist einer der ersten Schritte in der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen. Die Routinebehandlung der systemischen arteriellen Hypertonie beinhaltet diätetische Interventionen für alle Patienten, einschließlich Salz- und Alkoholeinschränkung, erhöhtem Verzehr von Gemüse, frischem Obst, Vollkornprodukten, löslichen Ballaststoffen, Fisch, Nüssen und Olivenöl, geringem Verzehr von rotem Fleisch und dem Verzehr von fettarmen Milchprodukten [32]. Die Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) und der European Respiratory Society (ERS) [3] haben jedoch keine spezifischen Empfehlungen für Ernährungsgewohnheiten oder Nährstoffsupplementierung bei PAH aufgestellt.

Interessanterweise wurden in letzter Zeit sowohl in epidemiologischen Studien am Menschen als auch in Tiermodellen Assoziationen zwischen Ernährungsfaktoren und PAH festgestellt. Kürzlich wurde berichtet, dass eine gezielte Ernährungsintervention mit zusätzlichem Protein, Leucin, Fischöl und Oligosacchariden eine neue Strategie sein kann, um die pathophysiologischen Veränderungen wie Herz- und Skelettmuskelhypertrophie bei PAH zu verhindern [33].

Hier konzentrieren wir uns auf die wissenschaftlichen Erkenntnisse darüber, wie sich ein Defizit an Eisen und den Vitaminen C und D sowie anderen Nahrungsbestandteilen wie Flavonoiden auf die Progression der PAH auswirken kann. Schließlich wird die Rolle der Darmmikrobiota und ihres Zusammenspiels mit der Ernährung und dem Wirtsimmunsystem bei mehreren kardiovaskulären und respiratorischen Erkrankungen einschließlich PAH immer deutlicher. Andere diätetische Faktoren wie n-3 mehrfach ungesättigte Fettsäuren (PUFAs), Vitamin E, Melatonin und Coenzym Q10 könnten theoretisch eine Wirkung bei PAH haben, aber es gibt keine experimentellen oder klinischen Beweise dafür und sie werden hier nicht diskutiert.

2. Diätetische Komponenten mit Einfluss auf PAH
2.1. Vitamin C

Vitamin C, auch bekannt als Ascorbinsäure, ist ein wasserlösliches Vitamin, das in verschiedenen Obst- und Gemüsesorten enthalten ist. Es wird für die Aktivität verschiedener Enzyme benötigt, ist an der Gewebereparatur beteiligt, wichtig für die Funktion des Immunsystems und fungiert als Antioxidans. Ein schweres Defizit an Vitamin C führt zu Skorbut, der allgemeine Schwäche, Anämie, Hautblutungen, Zahnfleischerkrankungen und Zahnverlust verursacht [34,35].

Viele Studien haben gezeigt, dass oxidativer Stress an kardiovaskulären Erkrankungen beteiligt ist [36]. Die Inaktivierung von Stickstoffmonoxid durch reaktive Sauerstoffspezies ist ein Schlüsselereignis bei der endothelialen Dysfunktion, die mit Bluthochdruck, Atherosklerose und anderen vaskulären Pathologien assoziiert ist [37]. Andererseits führt die Oxidation von LDL in der Endothelwand dazu, dass diese Partikel atherogener werden und sich in den Arterienwänden anreichern können [36]. Dies hat zum breiten Einsatz von Antioxidantien einschließlich Vitamin C geführt, um die Progression der Atherosklerose zu verlangsamen. Die Meta-Analyse gepoolter Daten aus randomisierten kontrollierten Studien kam jedoch zu dem Schluss, dass die Supplementierung mit antioxidativen Vitaminen keinen Einfluss auf die Inzidenz von schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Gesamttod und Herztod hat [38].

Mehrere Fallberichte haben gezeigt, dass pulmonale Hypertonie eine Komplikation von Skorbut ist [39,40,41,42]. Erhöhter mPAP war nach der Gabe von Ascorbat reversibel. Es wurden zwei mögliche Mechanismen für die Beteiligung von Vitamin-C-Mangel an PAH vorgeschlagen [41]. Erstens erhöht Vitamin C die Verfügbarkeit von endothelialem NO, das eine gefäßerweiternde und antiproliferative Wirkung hat [43]. Zweitens kann ein Mangel an Vitamin C Prolylhydroxylasen, die zellulären Sauerstoffsensoren, inaktivieren und damit den Hypoxie-induzierbaren Faktor (HIF) von der Sauerstoffkontrolle abkoppeln [44]. Eine unkontrollierte HIF-Aktivität kann zur Aktivierung von pulmonal-hypertensiven Mechanismen führen [45].

Ob bei der PAH eher ein moderater Vitamin-C-Mangel als ein klinischer Skorbut, der in westlichen Gesellschaften selten ist, eine Rolle spielt, ist unbekannt. Außerdem ist die Wirkung von Vitamin-C-Supplementen bei PAH-Patienten noch nicht gut untersucht, und es gibt nur vorläufige experimentelle Hinweise auf ihre Wirksamkeit. So konnte beispielsweise in einer Studie an Masthühnern gezeigt werden, dass Vitamin C das Auftreten von PAH und die damit verbundene Muskularisierung der Lungenarteriolen reduziert [46].

2.2. Vitamin D

Vitamin D ist ein fettlösliches Vitamin, das wie ein Steroidhormon wirkt. Es wurde als essentieller Nährstoff zur Vorbeugung von Rachitis entdeckt. Obwohl Vitamin D aus der Nahrung gewonnen werden kann, stammt die Hauptquelle aus der endogenen Synthese in der Haut unter dem Einfluss der ultravioletten B-Strahlung der Sonne [47]. Der inaktive Vorläufer, der in der Haut oder in der Nahrung synthetisiert wird, durchläuft einen zweistufigen Aktivierungsprozess, um biologisch aktiv zu werden. Der erste Schritt ist die 25-Hydroxylierung in der Leber durch CYP2R1, wodurch 25-Hydroxyvitamin D3 (25(OH)D3), auch Calcidiol genannt, entsteht, das eine Teilaktivität besitzt. Der zweite hydroxylierte Metabolit ist das aktive 1α, 25-Dihydroxyvitamin D3 (1,25(OH)2D3), auch Calcitriol genannt, durch das Enzym 1α-Hydroxylase oder CYP27B1 hauptsächlich in der Niere [47,48]. Obwohl Calcitriol der aktive Metabolit von Vitamin D ist, ist Calcidiol der beste zirkulierende Biomarker des Vitamin-D-Status, da die Halbwertszeit von Calcitriol kürzer ist als die von Calcidiol [47,48]. Calcitriol übt seine Funktionen über den Vitamin-D-Rezeptor (VDR) aus. Ähnlich wie andere Mitglieder der Steroidrezeptorfamilie agiert der VDR als Transkriptionsfaktor [49]. VDR bindet Calcitriol mit hoher Affinität und Spezifität und heterodimerisiert dann mit dem Retinoid-X-Rezeptor (RXR). Danach interagiert der VDR-RXR-Komplex mit den Vitamin-D-Response-Elementen auf der Promotor-DNA-Region von Zielgenen, was zu Veränderungen der Genexpression führt [48,50]. VDR reguliert die Expression von mRNAs sowie mehrerer miRNAs und reguliert damit indirekt die Expression anderer Gene [51].

Es gibt keinen eindeutigen Konsens über die Definition des Vitamin-D-Mangels; die optimalen Werte und die Anforderungen an die Ernährung sind unsicher [52,53]. Aber selbst unter Verwendung konservativer Grenzwerte gibt es heutzutage eine Pandemie des Vitamin-D-Mangels [54]. Die Hauptursachen für niedrige 25(OH)D3-Spiegel sind unzureichende Sonnenexposition und/oder reduzierte Nahrungsaufnahme [54].

Klassischerweise wurde der Vitamin-D-Mangel mit Knochenerkrankungen in Verbindung gebracht. Da VDR in vielen Geweben vorkommt, z. B. in Immun- und kardiovaskulären Zellen, wird ein Vitamin-D-Mangel heute auch mit Infektionen, Krebs sowie Atemwegs- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung gebracht [53,55,56]. Tatsächlich wurde ein Vitamin-D-Mangel mit einer erhöhten Gesamt- und kardiovaskulären Mortalität in Verbindung gebracht [57,58]. Die Entdeckung von VDR in vielen Geweben, die nicht an der Kalzium- und Phosphorhomöostase beteiligt sind, führte zur Identifizierung einer Vielzahl von Funktionen, die durch VDR vermittelt werden, wie z. B. Zellproliferation und -differenzierung, Immunmodulation und intrazellulärer Stoffwechsel, unter anderem [48].

Im Zusammenhang mit PAH gibt es einige grundlegende und klinische Hinweise, die auf eine Rolle von Vitamin D in der Pathophysiologie der Erkrankung hindeuten. VDR wurde in vaskulären Zellen, einschließlich Endothel- und glatten Muskelzellen, identifiziert. Es ist an zahlreichen Prozessen von potenzieller Relevanz bei kardiovaskulären Erkrankungen beteiligt, wie z. B. Zellproliferation, -differenzierung und -apoptose, Zelladhäsion, oxidativer Stress, Angiogenese sowie immunmodulatorische und entzündungshemmende Aktivität [53]. Daher wird angenommen, dass der Vitamin-D-Spiegel die Entwicklung von PAH beeinflussen kann.

Um zu klären, ob der Vitamin-D-Spiegel an der PAH-Progression beteiligt sein könnte, behandelten Tanaka et al. PAH-Ratten mit einer Diät, die 10;000 UI/kg Cholecalciferol enthielt [59]. Bemerkenswerterweise stellten sie in dieser Studie fest, dass die Vitamin-D-Supplementierung bei PAH-Ratten das Überleben verbesserte und einige typische Merkmale der PAH abschwächte, wie z. B. das Remodeling des rechten Ventrikels, bewertet durch den Fulton-Index (Verhältnis des Gewichts des rechten Ventrikels zum Gewicht des linken Ventrikels plus Septum), und die mediale Dicke der muskulären Lungenarterien. Trotz dieser Vorteile von Vitamin D führte die Behandlung mit Cholecalciferol nicht zu einer Senkung des pulmonalarteriellen Drucks [59]. Darüber hinaus hemmte die Calcitriol-Behandlung in einem in vitro-Setup die Hypoxie-induzierte Proliferation und Migration in Ratten-Pulmonalarterien-Endothelzellen (PAEC) über den miR-204/TGFβ/Smad-Signalweg. Speziell unterdrückte Calcitriol die Expression von Tgfbr2, α-SMA und Smad7 und induzierte die Expression von miR-204, p21 und Smad2 [60]. In der gleichen Studie wurden ähnliche Ergebnisse in einem in vivo Rattenmodell gefunden. Bemerkenswerterweise kehrte die intraperitoneale Calcitriol-Gabe (20 mg/kg) den durch dreiwöchige Hypoxie induzierten Anstieg von mPAP und Fulton-Index teilweise um [60].

Um zu klären, ob der Vitamin-D-Spiegel an der PAH-Progression beteiligt sein könnte, behandelten Tanaka et al. PAH-Ratten mit einer Diät, die 10;000 UI/kg Cholecalciferol enthielt [59]. Bemerkenswerterweise stellten sie in dieser Studie fest, dass die Vitamin-D-Supplementierung bei PAH-Ratten das Überleben verbesserte und einige typische Merkmale der PAH abschwächte, wie z. B. das Remodeling des rechten Ventrikels, bewertet durch den Fulton-Index (Verhältnis des Gewichts des rechten Ventrikels zum Gewicht des linken Ventrikels plus Septum), und die mediale Dicke der muskulären Lungenarterien. Trotz dieser Vorteile von Vitamin D führte die Behandlung mit Cholecalciferol nicht zu einer Senkung des pulmonalarteriellen Drucks [59]. Darüber hinaus hemmte die Calcitriol-Behandlung in einem in vitro-Setup die Hypoxie-induzierte Proliferation und Migration in Ratten-Pulmonalarterien-Endothelzellen (PAEC) über den miR-204/TGFβ/Smad-Signalweg. Speziell unterdrückte Calcitriol die Expression von Tgfbr2, α-SMA und Smad7 und induzierte die Expression von miR-204, p21 und Smad2 [60]. In der gleichen Studie wurden ähnliche Ergebnisse in einem in vivo Rattenmodell gefunden. Bemerkenswerterweise kehrte die intraperitoneale Calcitriol-Gabe (20 mg/kg) den durch dreiwöchige Hypoxie induzierten Anstieg von mPAP und Fulton-Index teilweise um [60].

Im klinischen Bereich zeigten Ulrich et al., dass ein sekundärer Hyperparathyreoidismus bei PAH-Patienten sehr häufig vorkommt [61]. Physiologisch gesehen führt ein vermindertes Serum 25(OH)D3 zu erhöhten Parathormon (PTH)-Spiegeln, um adäquate Serum-Calcium-Konzentrationen aufrechtzuerhalten. Daher könnte ein niedriger Vitamin-D-Status bei PAH-Patienten der Grund für das erhöhte PTH sein. Später zeigten epidemiologische Studien, dass ein Vitamin-D-Mangel bei PAH-Patienten recht häufig vorkommt [59,62,63]. In der von Demir et al. durchgeführten prospektiven Studie wiesen PAH-Patienten deutlich niedrigere Vitamin-D-Spiegel (Median von 6,79 ng/ml) auf, die als schweres Vitamin-D-Defizit (<10 ng/ml Serum 25(OH)D3) angesehen wurden, als Kontrollen (18,76 ng/ml) [62]. In Übereinstimmung mit diesem Ergebnis fanden Tanaka et al. in einer Kohorte von PAH-Patienten, dass 39 von 41 (95,1 %) einen Vitamin-D-Mangel aufwiesen und 25 Patienten (61 %) mangelhafte Werte zeigten [59].

Der Zusammenhang zwischen Vitamin-D-Mangel und der PAH-Prognose wurde untersucht. Die Serum-25(OH)D3-Spiegel waren negativ mit dem mittels Rechtsherzkatheter gemessenen mPAP korreliert, und es wurde eine signifikante positive Korrelation mit dem Herzzeitvolumen gefunden [59]. Der potenzielle Nutzen einer Vitamin-D-Substitution auf die klinischen Ergebnisse wurde ebenfalls untersucht [63]. Zweiundzwanzig PAH-Patienten wurden in eine prospektive unkontrollierte Längsschnittstudie aufgenommen. Alle PAH-Patienten erhielten drei Monate lang Cholecalciferol in einer Dosis von 50.000 IU wöchentlich. Neben dem Anstieg der Serum-25(OH)D3-Spiegel von 14 ± 9 auf 69 ± 31 ng/mL verbesserte die Vitamin-D-Supplementierung bemerkenswerterweise den 6-Minuten-Gehtest (6MWD) um etwa 80 m und die Größe des rechten Ventrikels. Der mittels Echokardiographie geschätzte mittlere PAP-Wert wurde von 79 ± 25 auf 69 ± 23 mmHg gesenkt, aber dieser Effekt erreichte keine statistische Signifikanz. Auch das pro-BNP (pro-Brain Natriuretic Peptide) und die Funktionsklasse waren nach der Vitamin-D-Therapie unverändert [63].

All diese Daten deuten auf positive Effekte von Vitamin D bei PAH hin. Allerdings ist der therapeutische Einsatz von Vitamin D in diesem Zusammenhang noch nicht in randomisierten klinischen Studien validiert worden. Dennoch erscheint es angesichts der hohen Prävalenz des Vitamin-D-Mangels bei PAH sinnvoll, die Serum-Vitamin-D-Spiegel bei diesen Patienten regelmäßig zu bestimmen. Bei allen Patienten, die einen mäßigen oder schweren Mangel aufweisen, sollten Vitamin-D-Supplemente zur Vorbeugung von Knochenerkrankungen eingesetzt werden. Ob sich die Symptome, die Lebensqualität und die Prognose von PAH-Patienten nach Wiederherstellung des Vitamin-D-Spiegels verbessern, ist unklar. Die Vitamin-D-Supplementierung wurde bereits bei anderen Erkrankungen eingesetzt. So war eine Vitamin-D-Supplementierung bei Atemwegserkrankungen erfolgreich und verringerte die Inzidenz von Exazerbationen bei Asthma [64] und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) [65] bei Patienten mit einem Ausgangswert des 25(OH)D3-Spiegels von weniger als 25 nmol/L [65]. Im Gegensatz dazu hat die Vitamin-D-Supplementierung bei anderen Pathologien versagt. In mehreren dieser letztgenannten Studien wurden die Vitamin-D-Basisspiegel nicht berücksichtigt [66,67,68].

Angesichts dieser Ergebnisse ist es plausibel, dass ein Vitamin-D-Mangel in Kombination mit anderen Risikofaktoren die PAH verschlimmern könnte. Vitamin-D-Mangel per se verursacht keine PAH. Dies steht im Einklang mit der Tatsache, dass Vitamin-D-Mangel in der Bevölkerung sehr häufig vorkommt [54], während PAH eine seltene Erkrankung ist. Daher sind weitere Forschungen notwendig, um die schädlichen Auswirkungen eines Vitamin-D-Mangels auf die Pathogenese der PAH sowie die Wirksamkeit und Sicherheit von Vitamin-D-Behandlungen zu untersuchen.

2.3. Eisen

Eisen ist essentiell für mehrere physiologische Prozesse, einschließlich der Sauerstoffversorgung und des Energiestoffwechsels. Tatsächlich sind etwa 70 % des Eisens an Hämoglobin gebunden und etwa 5-10 % befinden sich im Myoglobin. Serum-Ferritin ist der spezifischste Indikator, der in Labors zur Bewertung der Eisenspeicher verwendet wird. Ferritinwerte unter 30 ng/ml werden als Eisenmangel mit oder ohne Anämie angesehen [69,70]. Der zirkulierende lösliche Transferrinrezeptorspiegel ist ein weiterer Biomarker für Eisenmangel. Eisenmangel ist weltweit die häufigste Ursache für Anämie und tritt besonders häufig bei bestimmten chronischen Erkrankungen wie Herzinsuffizienz oder chronischen Nierenerkrankungen auf [71].

Neuere Daten deuten darauf hin, dass Eisenmangel auch bei Patienten mit idiopathischer PAH (IPAH) häufig vorkommt und mit dem Schweregrad der Erkrankung korreliert [72,73,74]. Tatsächlich ist eine Anämie auch ein Indikator für eine schlechte Prognose [75,76]. Ruiter et al. [73] berichteten erstmals, dass etwa 40 % der IPAH-Patienten einen Eisenmangel aufweisen und dass dieser mit einer verminderten körperlichen Leistungsfähigkeit assoziiert ist, die mit dem 6MWD-Test ohne Anämie beurteilt wird. Ähnliche Ergebnisse wurden von Yu bei Patienten mit PAH in Verbindung mit einer angeborenen Herzerkrankung gefunden [77]. Die signifikant verringerte 6MWD legt nahe, dass Eisen für die Aufrechterhaltung der körperlichen Leistungsfähigkeit essentiell ist. Die Autoren spekulierten, dass ein Eisenmangel den Sauerstofftransport und die Sauerstoffversorgung beeinträchtigen und schließlich die Sauerstoffhomöostase der Muskeln stören könnte. Folglich ist die klinische Manifestation eine kürzere 6MWD. Interessanterweise verbessert die Wiederherstellung des Eisenspiegels bei Patienten mit chronischer Linksherzinsuffizienz signifikant die 6MWD und die New York Heart Association (NYHA)-Funktionsklasse [78,79].

Obwohl epidemiologische Daten einen Eisenmangel bei PAH zeigen, ist der physiologische Beitrag von Eisen bei PAH unbekannt. Nur wenige Studien sind in diesem Zusammenhang durchgeführt worden [80,81,82,83]. Variationen in der Eisenverfügbarkeit ohne Anämie können den pulmonalen Gefäßtonus beeinflussen. Die intravenöse Infusion von Eisen dämpfte den Anstieg des mPAP als Reaktion auf anhaltende Hypoxie bei 16 gesunden Probanden mit normalen Eisenspiegeln [83]. Ebenso verschlimmert eine akute Eisendepletion den PAP und die pulmonale vasokonstriktorische Reaktion auf Hypoxiebedingungen [83]. In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen kann bei Personen, die in großer Höhe exponiert sind, die PAH durch eine Eisensupplementierung abgeschwächt werden [84].

Nach einer vierwöchigen Eisenmangeldiät zeigten Ratten ein vaskuläres Remodeling in den Widerstandslungenarterien und PAH. Diese vaskulären Veränderungen wurden von einer Aktivierung von HIF, STAT3 und mitochondrialer Dysfunktion begleitet. Außerdem wurden in dieser Studie der mPAP und die pulmonalvaskuläre Muskulaturbildung durch eine intravenöse Eisentherapie rückgängig gemacht [80]. Transferrin-1-Rezeptor (TfR1)-Knock-out-Mäuse zeigen einen Schutz vor der Entwicklung einer Hypoxie-induzierten PAH. In ähnlicher Weise hemmt die Downregulation von TfR1 in vitro auch die Proliferation humaner PASMC [85]. Darüber hinaus haben Lakhal-Littleton et al. kürzlich gezeigt, dass intrazellulärer Eisenmangel in PASMC über eine erhöhte Expression von ET-1 PAH in Mäusen induziert [86].

Die Ursache für die erhöhte Prävalenz von Eisenmangel bei PAH ist nicht vollständig geklärt. Eisenmangel kann mit einer reduzierten Aufnahme, einer gestörten Aufnahme oder einem erhöhten Verlust von Eisen zusammenhängen. Einige Autoren postulierten, dass das Überwiegen von PAH bei Frauen im Vergleich zu Männern auf eine höhere Prävalenz von Eisenmangel bei prämenopausalen Frauen im Vergleich zu postmenopausalen Frauen und Männern zurückzuführen sein könnte [77,87,88]. Allerdings unterschieden sich die Ferritinspiegel und die zirkulierenden löslichen Transferrinrezeptorspiegel in einer großen Kohorte von IPAH-Patienten nicht nach Geschlecht oder Alter [72,73]. Andererseits ist es interessant, dass nur ein kleiner Teil der IPAH-Patienten auf eine orale Eisentherapie ansprach, was darauf hindeutet, dass zumindest bei dieser Gruppe von Patienten eine Störung der Eisenabsorption für den Eisenmangel verantwortlich sein könnte [73,89]. Im Einklang mit dieser Theorie wurden bei IPAH-Patienten erhöhte Hepcidin-Spiegel gefunden [72]. Hepcidin ist ein hormoneller Inhibitor der intestinalen Absorption von Nahrungseisen, das von der Leber synthetisiert wird, und das bei Entzündungen erhöht ist [90]. Die Hepcidin-Konzentration im Plasma korrelierte jedoch nicht mit den IL-6-Spiegeln, was darauf hindeutet, dass zumindest in diesen Kohorten von IPAH-Patienten die erhöhten Hepcidin-Spiegel nicht auf eine Entzündung zurückzuführen sind. Von besonderem Interesse ist die BMP-Signalisierung. In vitro erhöhte die Downregulation von BMPR2 durch eine short interfering RNA die Hepcidin-Produktion. Rhodes et al. spekulierten, dass BMPR2-vermittelte PAH aufgrund erhöhter Hepcidinspiegel mit einem schwereren Eisenmangel assoziiert sein könnte [72].

All diese Hinweise deuten darauf hin, dass eine intravenöse Eisensubstitution eine potenzielle Behandlungsmöglichkeit bei PAH-Patienten sein könnte [91,92] und die hämodynamischen und klinischen Ergebnisse verbessern könnte.
2.4. Flavonoide und andere Polyphenole

Polyphenole sind eine große Gruppe von pflanzlichen Stoffwechselprodukten, die in der menschlichen Ernährung häufig vorkommen, insbesondere in Gemüse, Obst und Getränken. Flavonoide stellen die Hauptgruppe der polyphenolischen Verbindungen dar. Chemisch sind sie sensu stricto durch das Vorhandensein eines Gerüsts aus 2-Phenyl-4H-1-Benzopyran charakterisiert [93]. Isoflavonoide, Neoflavonoide, Chalkone und Aurone sind verwandte Verbindungen, die oft auch als Flavonoide bezeichnet werden. Andere wichtige Polyphenole sind Stilbenoide.

Viele Studien haben den Einfluss von Polyphenolen auf die menschliche Gesundheit analysiert [94], und insbesondere ihre positive Rolle gegen kardiovaskuläre Erkrankungen [95,96]. Zusätzlich zu ihrer antioxidativen Wirkung zeigen sie auch gefäßerweiternde, antithrombotische, antiapoptotische, entzündungshemmende, hypolipidämische und antiatherogene Effekte, die mit einem verringerten kardiovaskulären Risiko verbunden sind [96]. Die in frischem Obst, Gemüse und Wein enthaltenen Flavonoide werden als Hauptverantwortliche für die antihypertensive Wirkung dieser Lebensmittel angesehen. Insbesondere die Wirkungen des Flavonoids Quercetin, des Isoflavonoids Genistein und des Stilbenoids Resveratrol wurden in Tiermodellen von PAH untersucht und werden hier besprochen.

Resveratrol ist in Rotwein, Weintrauben und Beeren enthalten. Es konnte gezeigt werden, dass dieses Polyphenol den rechtsventrikulären systolischen Druck und das Remodeling der Lungenarterie bei monocrotalininduzierter PAH bei Ratten abschwächt [97]. Darüber hinaus konnte in dieser Studie gezeigt werden, dass eine Resveratrol-Behandlung (25 mg/kg pro Tag) die pulmonale Endothelfunktion verbesserte, bewertet durch eine erhöhte eNOS-Expression, und den oxidativen Stress aufgrund einer verminderten NADPH-Oxidase-Aktivität verringerte. Resveratrol reduzierte auch die inflammatorischen Zytokine IL-1β, IL-6 und TNFα und hemmte die Proliferation von PASMC [97]. Daher übte Resveratrol antioxidative, entzündungshemmende und antiproliferative Effekte aus und reduzierte so die Hauptmerkmale der PAH. Es wurde spekuliert, dass die durch Resveratrol vermittelte ROS-Abfangwirkung die

Resveratrol ist in Rotwein, Weintrauben und Beeren enthalten. Es wurde gezeigt, dass dieses Polyphenol den rechtsventrikulären systolischen Druck und das Remodeling der Lungenarterie bei monokrotalininduzierter PAH bei Ratten abschwächt [97]. Darüber hinaus konnte in dieser Studie gezeigt werden, dass eine Resveratrol-Behandlung (25 mg/kg pro Tag) die pulmonale Endothelfunktion verbesserte, bewertet durch eine erhöhte eNOS-Expression, und den oxidativen Stress aufgrund einer verminderten NADPH-Oxidase-Aktivität verringerte. Resveratrol reduzierte auch die inflammatorischen Zytokine IL-1β, IL-6 und TNFα und hemmte die Proliferation von PASMC [97]. Daher übte Resveratrol antioxidative, entzündungshemmende und antiproliferative Effekte aus und reduzierte so die Hauptmerkmale der PAH. Es wurde spekuliert, dass die durch Resveratrol vermittelte ROS-Scavenging der zentrale Prozess dieser pleiotropen Wirkungen sein könnte [98]. Es wurden mehrere Experimente durchgeführt, um die zugrundeliegenden Mechanismen aufzuklären. Chen et al. fanden heraus, dass eine in vitro-Behandlung mit Resveratrol die Hypoxie-induzierte Proliferation in menschlichen PASMC durch die Hemmung von Arginase II abschwächt. Die hemmende Wirkung von Resveratrol auf Arginase II war abhängig vom PI3K-Akt-Signalweg [99]. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Ratten-PASMC [100], bei Ratten mit hypoxischer pulmonaler Hypertonie [101] und bei Monocrotalin-induzierter PAH [102] gefunden.

Quercetin ist wahrscheinlich das am meisten in Lebensmitteln verbreitete und am besten untersuchte Flavonoid. Mehrere Studien haben seine biologische Aktivität zur Senkung des arteriellen Blutdrucks sowohl bei menschlicher als auch bei experimenteller systemischer Hypertonie hervorgehoben [103,104]. Es wurden auch mehrere Tiermodelle verwendet, um die schützende Wirkung von Quercetin bei PAH zu untersuchen. Der erste Bericht analysierte die Wirkung von Quercetin als präventive Strategie bei PAH (100 mg/kg ab dem Tag nach Monocrotalin-Infusion) [105]. Konsekutiv untersuchte unsere Gruppe die therapeutische Rolle von Quercetin bei PAH, die durch Monocrotalin bei Ratten induziert wurde (10 mg/kg einmal täglich ab dem 21. Tag nach Etablierung der PAH) [106]. In beiden Studien fanden die Autoren, dass die Verabreichung von Quercetin den mPAP, die rechtsventrikuläre Hypertrophie und das Remodeling der Lungenarterie signifikant verringerte. Darüber hinaus verlängerte die Quercetin-Behandlung signifikant die Überlebenszeit der Monocrotalin-Ratten. Klassische Biomarker der PAH, wie endotheliale Dysfunktion, Hyperreagibilität der Lungenarterie auf 5-HT und Downregulation von BMPR2 und Kv1.5, wurden durch Quercetin jedoch nicht beeinflusst [106]. Dies waren unerwartete Ergebnisse, da von Quercetin vielfach berichtet wurde, dass es die Endothelfunktion in systemischen Arterien in in vivo und in vitro Experimenten verbessert [104,107]. Unsere Gruppe zeigte auch, dass Quercetin einen vasodilatatorischen Effekt in isolierten Lungenarterien ausübte, Apoptose induzierte und die Zellproliferation in PASMC hemmte [106]. Der Mechanismus, der an den antiproliferativen Effekten sowohl in PASMC als auch in Endothelzellen beteiligt ist, scheint AKT [106,108,109], FOXO1-mTOR [110] und ein verändertes Bax/Bcl-2-Verhältnis [108,111] zu beinhalten.

Genistein ist ein Isoflavon, das reichlich in Sojabohnen vorkommt. Es wird häufig als Phytoöstrogenersatz für die Hormonersatztherapie bei postmenopausalen Frauen eingesetzt [112]. Es wird angenommen, dass der Konsum von Genistein die Inzidenz oder den Schweregrad von kardiovaskulären Erkrankungen und einigen Krebsarten reduziert [113]. Es ist ein Breitspektrum-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) und es ist bekannt, dass Tyrosinkinase-Inhibitoren eine wichtige Rolle bei der Kontrolle des pulmonalen Gefäßtonus spielen. Genistein kann sich als Antioxidans verhalten und verbessert die Endothelfunktion in systemischen und pulmonalen Arterien aus verschiedenen Modellen kardiovaskulärer Erkrankungen, indem es die endotheliale NO-Synthase erhöht, die NO-vermittelte PA-Relaxation wiederherstellt, die vaskuläre Superoxidproduktion reduziert oder den Angiotensin-II-Rezeptor verringert [114,115,116]. Der vasodilatatorische Effekt von Genistein wurde auch in isolierten Lungenarterien untersucht, die durch 5-HT [21] und ET-1 präkontrahiert wurden [117]. Die Aktivierung von 5-HT2A-Rezeptoren hemmt KV-Ströme, und die Behandlung mit Genistein verhinderte diesen Effekt in PASMC der Ratte [21]. In PA von Ratten mit chronischer Hypoxie schien die durch ET-1 induzierte Kontraktion durch die Aktivierung von Tyrosinkinase vermittelt zu werden, und Genistein reduzierte die ET-1-induzierte Reaktion [117]. All diese Effekte machen Genistein zu einer potenziellen Therapie für PAH. Im Rattenmodell der PAH, das durch Monocrotalin induziert wurde, verhindert Genistein sowohl [118] als auch kehrt es die erhöhte PAP um [116]. Darüber hinaus verbesserte Genistein signifikant das pulmonale vaskuläre Remodeling, die rechtsventrikuläre Funktion und das Überleben. Es hemmte auch die Proliferation humaner PASMC in vitro [116]. Darüber hinaus verbesserte Genistein auch die pulmonale Hämodynamik und das vaskuläre Remodeling in einem Rattenmodell mit hypobarer Hypoxie [119]. Einige Autoren schlugen vor, dass der Mechanismus, der den durch Genistein verbesserten Hauptmerkmalen der PAH zugrunde liegt, durch die Verbesserung des PI3K/Akt/eNOS-Signalweges vermittelt wird [119,120]. Darüber hinaus dämpft Genistein auch potentiell die Hypoxie-induzierte Hypertrophie von PASMC durch Östrogenrezeptor- und β-Adrenorezeptor-Signalisierung [121].

2.5. Mikrobiota

Der menschliche Darm ist ein bakterielles Ökosystem, das >100 Billionen mikrobielle Zellen beherbergt und eine symbiotische Beziehung mit dem Wirt eingeht. Darmmikroben helfen bei der Verdauung, fördern die Darmimmunität und verhindern die Ansiedlung von Krankheitserregern, während der Wirt ihnen ein günstiges Umfeld zum Überleben bietet. Ein gesundes Darmmikrobiom zeichnet sich durch seine Diversität und Reichhaltigkeit sowie durch seine Stabilität und Widerstandsfähigkeit gegen jegliche Störungen aus. Im Gegensatz dazu ist eine Darmdysbiose jede Störung des normalen Gleichgewichts zwischen der mikrobiellen Gemeinschaft des Darms und dem Wirt, was zu verschiedenen Krankheiten führen kann [122]. Die Darmdysbiose ist typischerweise durch eine geringere Diversität und Reichhaltigkeit der mikrobiellen Gemeinschaften, eine Zunahme des Verhältnisses von Firmicutes zu Bacteroidetes (F/ und veränderte kurzkettige Fettsäuren (SCFA) produzierende Bakterien gekennzeichnet, mit einer Zunahme der Laktat produzierenden Bakterien und einer Abnahme der Acetat- und Butyrat produzierenden Bakterien [123,124]. In den letzten Jahren gibt es immer mehr Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen Darmdysbiose und vielen Krankheiten, einschließlich essentiellem Bluthochdruck [124,125], Fettleibigkeit [126,127], Entzündungen [128], neurologischen Störungen [129] und pulmonaler Hypertonie [130].

Die Ernährung ist ein entscheidender Regulator für die Zusammensetzung und Funktion der Mikrobiota [131]. Mehrere Studien haben sich auf die Auswirkungen von Makronährstoffen (Fett, Kohlenhydrate und Protein) auf das Darmmikrobiom konzentriert. Andere Nahrungskomponenten wie lösliche oder unlösliche Ballaststoffe können ebenfalls wichtig sein [132,133]. Außerdem sind verschiedene Nahrungsbestandteile Substrate für bakterielle Enzyme. Diese enzymatischen Prozesse führen zur Produktion anderer Nebenprodukte, die im Darm absorbiert werden können. Wichtig ist, dass SCFAs, insbesondere Buttersäure und Essigsäure, die hauptsächlich aus der bakteriellen Fermentation von Ballaststoffen stammen, als förderlich für die kardiovaskuläre Gesundheit angesehen werden. Im Gegensatz dazu wird Trimethylamin-N-Oxid (TMAO), ein Metabolit, der von der Darmmikrobiota aus Cholin, Betain und Carnitin, die in Fleisch, Eiern und Fisch reichlich vorhanden sind, produziert wird, mit einem erhöhten Risiko für Herzerkrankungen in Verbindung gebracht [134].

Darüber hinaus wurde berichtet, dass einige Nahrungsbestandteile wie Süßstoffe, Mineralien und Vitamine die Mikrobiota verändern können. Bemerkenswerterweise beeinflussen einige der oben beschriebenen Nährstoffe wie Eisen- und Vitamin-D-Mangel sowie Quercetin und Resveratrol die intestinale Mikrobiota signifikant [135,136,137]. Daher könnten neben den genannten Wirkmechanismen dieser Nahrungsbestandteile auch die Veränderungen in der Darmmikrobiota für die Wirkung von Eisen, Vitamin D oder Polyphenolen verantwortlich sein. Im Gegenteil, die Zusammensetzung der Mikrobiota kann die Absorption von Kalzium, Phosphat, Eisen und Zink beeinflussen. Darüber hinaus kann die Mikrobiota zusätzlich zu den diätetischen Quellen wasserlöslicher Vitamine auch einige dieser Vitamine synthetisieren [132].

Die Rolle der Ernährung auf das Mikrobiom im Zusammenhang mit PAH ist nicht bekannt. Es könnte jedoch spekuliert werden, dass ein Teil der Auswirkungen der oben genannten Ernährungsfaktoren bei PAH auf Veränderungen in der Mikrobiota zurückzuführen sein könnte. Wir haben zum ersten Mal gezeigt, dass es bei PAH verschiedene Veränderungen in der Darmmikrobiota gibt [130]. In einem Rattenmodell von PAH, das durch eine einmalige Gabe von Sugen5416 plus chronische Hypoxie über zwei Wochen induziert wurde, fanden wir zwei Hauptmerkmale der Darmdysbiose: eine dreifache Erhöhung des F/B-Verhältnisses, getrieben durch eine Abnahme aller Bacteroidetes-Familien in PAH-Tieren (2-10-fache Abnahme) und keine Veränderungen der Firmicutes-Häufigkeit. Darüber hinaus wiesen die Fäkalien von PAH-Ratten eine Abnahme der Acetat-produzierenden Bakterien auf, begleitet von einem verringerten Acetatgehalt im Serum, ohne Veränderungen bei Butyrat- und Laktat-produzierenden Bakterien [130]. Im Gegensatz dazu fanden wir keine globalen Unterschiede in der mikrobiellen Diversität und Reichhaltigkeit, wie es bei anderen Erkrankungen der Fall war [124]. Obwohl diese Studie vorläufig ist, deutet sie darauf hin, dass die beobachteten Anomalien in der Darmmikrobiota eine pathophysiologische Rolle bei der Entwicklung und/oder dem Fortschreiten von PAH spielen könnten, anstatt eine Folge zu sein. In ähnlicher Weise schlugen Wedgwood et al. vor, dass sich eine Darmdysbiose auf distale Organe einschließlich der Lunge auswirken und zur Entwicklung von PH beitragen könnte [138]. In dieser Studie wiesen Rattenwelpen mit PH, die durch postnatale Wachstumsrestriktion (PNGR) induziert wurde, eine Darmdysbiose auf, und die probiotische Behandlung milderte die PNGR-induzierte PH. In Anbetracht dieser Ergebnisse schlugen die Autoren vor, dass PH zum Teil durch die Veränderung des Darmmikrobioms angetrieben wird [138].

Es ist verlockend zu spekulieren, dass Veränderungen der Darmmikrobiota und zirkulierende mikrobielle Produkte zur PH beitragen können. Thenappan et al. schlugen vor, dass die Darmdysbiose an der perivaskulären Entzündung bei der frühen Entwicklung von PAH beteiligt sein könnte [139]. Eine Darmdysbiose kann zu einer erhöhten Permeabilität des Darms führen, die die Translokation von Bakterien und/oder bakteriellen Produkten ermöglicht, was zu einem Anstieg des bakteriellen Lipopolysaccharids (LPS) im Plasma führt, dem Hauptliganden für den Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4). Die Aktivierung von TLR4 wird mit der Pathogenese von PAH in Verbindung gebracht [140]. Ranchoux et al. wiesen nach, dass bei PAH eine bakterielle Translokation auftritt, was auf einen Darm-Lungen-Cross-Talk hindeutet, bei dem TLR4-Antagonisten plausibel sind, um diesen Kreislauf zu unterbrechen [141]. Eine Darmdysbiose führt auch zu einem pro-inflammatorischen Milieu, einer erhöhten IL-17-Sekretion und einer Downregulation von Treg-Zellen [142]. Ebenso wird bei PAH-Patienten eine Zunahme von Th17-Zellen und ein Mangel an normalen Treg-Zellen beobachtet, was das vaskuläre Remodeling fördert [26,143]. Neben den Thrombozyten wird auch Serotonin (5-HT) in enterochromaffinen Zellen gespeichert und produziert. Somit spielt die Darmmikrobiota eine Schlüsselrolle bei der Regulierung des 5-HT-Spiegels im Dickdarm und im Serum. Bemerkenswert ist, dass klinische und experimentelle PAH erhöhte 5-HT-Spiegel im Serum aufweisen. Es ist bekannt, dass 5-HT über den 5-HT1B-Rezeptor das Remodeling der Lungenarterien, die Proliferation der PASMC und die Konstriktion der Lungenarterien fördert [21,144].
3. Schlussfolgerungen

Obwohl es wichtige Fortschritte im Wissen um die Pathophysiologie der PAH gegeben hat, bleibt sie eine schwächende, einschränkende und schnell fortschreitende Erkrankung. Gezielte Interventionen im Bereich der Ernährung und des Lebensstils könnten eine große klinische Bedeutung haben (Abbildung 1). Vitamin-D- und Eisenmangel sind weltweite Gesundheitsprobleme von pandemischem Ausmaß. Bemerkenswert ist, dass diese Ernährungsstörungen bei PAH-Patienten wesentlich häufiger auftreten als in der Allgemeinbevölkerung, und es gibt mehrere Hinweise darauf, dass sie den Krankheitsverlauf auslösen oder verschlimmern können. Bislang beruhen die meisten dieser Hinweise jedoch auf Beobachtungsstudien, Tiermodellen und kleinen, unkontrollierten Versuchsreihen. Daher sind robuste randomisierte klinische Studien erforderlich, um Ursache-Wirkungs-Beziehungen zu etablieren. In der Zwischenzeit erscheint es sinnvoll, den Ernährungszustand aller PAH-Patienten mit besonderem Augenmerk auf die Vitamine C und D sowie Eisen zu untersuchen. Schwerwiegende Ernährungsdefizite, die zu Skorbut, Osteoporose oder ferropenischer Anämie führen, müssen mit entsprechenden Nahrungsergänzungsmitteln korrigiert werden. Basierend auf den oben diskutierten Erkenntnissen ist zu erwarten, dass die Korrektur dieser Ernährungsdefekte einen zusätzlichen positiven Einfluss auf den Schweregrad der Erkrankung, die Lebensqualität und die Prognose der Patienten hat.
Abbildung 1
Abbildung 1
Einfluss der Ernährung bei PAH. Nahrungsbestandteile wie Fe2+, die Vitamine C und D, Flavonoide und andere verwandte Polyphenole sowie Ballaststoffe und das aus der Sonneneinstrahlung gewonnene Vitamin D können einen positiven Einfluss auf die Lebensqualität und die Prognose haben ...

Einfluss der Ernährung bei PAH. Nahrungsbestandteile wie Fe2+, die Vitamine C und D, Flavonoide und andere verwandte Polyphenole sowie Ballaststoffe und das aus der Sonneneinstrahlung gewonnene Vitamin D können einen positiven Einfluss auf die Lebensqualität und die Prognose haben ...

Die möglichen positiven Effekte der Polyphenole Quercetin, Resveratrol und Genistein bei PAH müssen noch in klinischen Studien untersucht werden. Die Verwendung von Supplementen, die diese Polyphenole enthalten, kann zum jetzigen Zeitpunkt nicht empfohlen werden. Angesichts der ermutigenden Effekte von Obst und Gemüse auf die kardiovaskuläre Gesundheit mit besonderem Einfluss auf die systemische Hypertonie erscheint es jedoch sinnvoll, PAH-Patienten zu einer Ernährung anzuregen, die reich an diesen Lebensmitteln ist.

Die Rolle der Darmdysbiose in der Pathogenese der PAH ist noch nicht eindeutig geklärt. Derzeit gibt es keine Empfehlungen, die darauf abzielen, den Darm oder die Mikrobiota der Lunge zu modifizieren. Sollte sich jedoch die Rolle der Dysbiose bestätigen, können verschiedene Maßnahmen ergriffen werden, um das veränderte mikrobielle Ökosystem zu korrigieren oder zu kompensieren. Dazu gehören die Verwendung spezifischer Bakterienstämme (Probiotika), Ballaststoffe und Nahrungspolyphenole (d. h. Präbiotika), Fäkaltransplantation, Antibiotika und beta-adrenerge Antagonisten oder der Ersatz des Defizits an bestimmten SCFAs (z. B. Acetat).
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