Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor (AHR)

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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7980441/

AHR-Protein spielt Schlüsselrolle bei der PAH-Entwicklung und könnte Therapieziel sein
3. Mai 2021 Marisa Wexler MSvon Marisa Wexler MS

Iaut einer Studie ist die Aktivierung eines Proteins namens Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor (AHR) essentiell für die Entwicklung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH).

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Beeinflussung des AHR eine nützliche Strategie zur Behandlung von PAH sein könnte, so die Forscher.

Die Ergebnisse wurden in der Zeitschrift PNAS in der Studie "Aryl hydrocarbon receptor is essential for the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension" veröffentlicht.

PAH ist durch einen hohen Blutdruck in den Lungenarterien gekennzeichnet, das sind die kleinen Gefäße, die das Blut durch die Lunge transportieren. Die Erkrankung geht in der Regel mit einer verstärkten Entzündung in der Lunge einher, aber die Wissenschaftler arbeiten noch daran, genau zu bestimmen, wie die Krankheit entsteht und fortschreitet.

Das Verständnis dieser Prozesse ist entscheidend für die Entwicklung wirksamer Behandlungen.

AHR ist ein Transkriptionsfaktor - eine Art von Protein, das hilft, die Zellaktivität zu regulieren, indem es steuert, wie stark verschiedene Gene "ein-" oder "ausgeschaltet" werden. Insbesondere ist AHR ein wichtiger Regulator der zellulären Entzündungsaktivität.

Hier untersuchte ein Team japanischer Forscher die Rolle von AHR bei PAH.

Zunächst analysierten die Wissenschaftler das Serum - den Teil des Blutes ohne Zellen oder Gerinnungsfaktoren - von Menschen mit und ohne PAH. Sie fanden heraus, dass das PAH-Serum die AHR stärker aktiviert. Außerdem hatten PAH-Patienten mit hoher AHR-Aktivität im Vergleich zu denen mit niedriger AHR-Aktivität ein deutlich höheres Risiko für schwere klinische Ereignisse wie Tod, Lungentransplantation oder Krankenhausaufenthalt.

"Die Beziehung zwischen [AHR]-Aktivität in den Seren von PAH-Patienten und der klinischen Prognose legt nahe, dass die AHR-Aktivierung eine wesentliche Rolle in der Pathogenese [Krankheitsentwicklung] der PAH spielt", schrieben die Forscher.

Das Team testete dann die Auswirkungen einer Behandlung mit einem AHR-Agonisten oder -Aktivator an Ratten. Es zeigte sich, dass der AHR-Agonist PAH-ähnliche Veränderungen in der Lunge und im Kreislaufsystem der Ratten hervorruft, insbesondere in Kombination mit einer Exposition gegenüber niedrigen Sauerstoffwerten.

Die Behandlung von Ratten mit einer Substanz namens SU5416 wird seit langem als Labormodell für PAH verwendet, da Ratten, denen SU5416 verabreicht wurde, mehrere Merkmale aufweisen, die denen von PAH ähneln. Zum Beispiel zeigen sie bestimmte Arten von Lungenschäden, die bei der fortschreitenden Lungenerkrankung auftreten.

Es wird vermutet, dass SU5416 diese PAH-ähnlichen Symptome verursacht, indem es die Aktivität eines Proteins namens VEGFR2 blockiert, das zur Regulierung des Blutdrucks beiträgt. Aber SU5416 ist auch ein Aktivator der AHR. Als die Forscher Ratten mit Verbindungen behandelten, die VEGFR2, aber nicht AHR blockieren, entwickelten die Tiere keine PAH-ähnlichen Symptome.

"Diese Ergebnisse deuten stark darauf hin, dass die Hemmung von VEGFR2 für die Pathogenese der [pulmonalen Hypertonie] entbehrlich ist", schrieb das Team.

Um die Rolle von AHR bei PAH weiter zu untersuchen, verwendeten die Forscher Gentechnik, um Ratten zu erzeugen, die dieses Protein nicht bilden können. AHR-defiziente Ratten waren resistent gegen verschiedene PAH-Modelle, darunter solche, denen SU5416 verabreicht wurde, und solche, die ein chinesisches Kräutermittel namens Qing-Dai erhielten.

Weitere Experimente zeigten, dass die AHR-Aktivierung zu einer Vielzahl von Entzündungssignalen führte, die mit der Entwicklung von PAH in Verbindung gebracht wurden. Die Forscher zeigten auch, dass die AHR-Aktivität sowohl in Lungenzellen als auch in Immunzellen zur Entwicklung von PAH beiträgt.

"Diese Befunde deuten darauf hin, dass AHR eine wesentliche Rolle in der Pathogenese von PAH spielt", schlussfolgerten die Forscher.

"Auf der Grundlage dieser Befunde schlagen wir vor, dass der AHR-Signalweg ein vielversprechendes therapeutisches Ziel darstellt", fügten sie hinzu.

Die Forscher sagten, dass AHR "sowohl als therapeutisches Ziel als auch als diagnostischer Marker" für PAH nützlich sein könnte.