Neue TNIP2- und TRAF2-Varianten sind in die Pathogenese der PAH involviert

Neue TNIP2- und TRAF2-Varianten sind in die Pathogenese der pulmonalen arteriellen Hypertonie involviert

Wieder zwei neue Gene gefunden, die mit PAH assoziiert sein könnten bzw. sind.

www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2021.625763/full (Volltext, englisch)

Volltext, englisch:
Übersetzung des Abstracts, Zitat: 

"Hier die Übersetzung des Abstracts, ZitatHintergrund: Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine seltene Erkrankung, die durch pulmonales Gefäß-Remodeling und Rechtsherzversagen gekennzeichnet ist. Spezifische genetische Varianten erhöhen die Inzidenz von PAH bei Trägern mit einer Familienanamnese von PAH, bei Personen, die unter bestimmten medizinischen Bedingungen leiden, und sogar bei Personen ohne offensichtliche Risikofaktoren. Entzündungen und Immundysregulationen werden mit dem vaskulären Remodeling bei PAH in Verbindung gebracht, aber es ist unklar, ob die genetische Anfälligkeit die Immunantwort bei PAH modifiziert. TNIP2 und TRAF2 kodieren für immunmodulatorische Proteine, die die NF-κB-Aktivierung regulieren, einen Transkriptionsfaktorkomplex, der mit Entzündungen und vaskulärem Remodeling bei PAH assoziiert ist.

Methoden: Zwei nicht verwandte Familien mit PAH-Fällen wurden einer Ganz-Exom-Sequenzierung (WES) unterzogen. Eine maßgeschneiderte Pipeline zur Variantenpriorisierung wurde durchgeführt, um Kandidatenvarianten zu erhalten. Um den Einfluss von TNIP2 und TRAF2 auf die Zellproliferation zu bestimmen, führten wir einen MTS [3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-Tetrazolium]-Assay an gesunden Lungenperizythen durch, die mit für jedes Gen spezifischer siRNA transfiziert waren. Um den Effekt des Verlustes von TNIP2 und TRAF2 auf die NF-kappa-beta (NF-κ-Aktivität zu messen, haben wir die Phospho-p65-NF-κB-Konzentration in siRNA-transfizierten Perizythen mittels Western-Immunoblotting gemessen.

Ergebnisse: Wir entdeckten eine neue Missense-Variante im TNIP2-Gen bei zwei betroffenen Personen aus derselben Familie. Die beiden Patienten hatten eine komplexe Form der PAH mit interatrialer Kommunikation und Sklerodermie. In der zweiten Familie ergab die WES des Probanden mit PAH und primär biliärer Zirrhose eine de novo Protein-abbrechende Variante im TRAF2. Der Knockdown von TNIP2 und TRAF2 erhöhte die NF-κB-Aktivität in gesunden Lungenperizyten, was mit einer signifikanten Zunahme der Proliferation über 24 h korrelierte.

Schlussfolgerungen: Wir haben zwei seltene neue Varianten in TNIP2 und TRAF2 mittels WES identifiziert. Wir spekulieren, dass ein Funktionsverlust in diesen Genen das pulmonale vaskuläre Remodeling fördert, indem es eine Überaktivierung der NF-κB-Signalaktivität ermöglicht. Unsere Ergebnisse unterstützen eine Rolle der WES bei der Identifizierung neuer genetischer Varianten, die mit einer dysfunktionalen Immunantwort bei PAH assoziiert sind.