Heilpflanzen zur Behandlung der PH

07 Apr 2021 13:11 #1068 von danny
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2020.00145/full


Heilpflanzen und Phytochemikalien zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie

Seyed Vahid Jasemi1, Hosna Khazaei2, Ina Yosifova Aneva3, Mohammad Hosein Farzaei2* und Javier Echeverría4*

    1Abteilung für Innere Medizin, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah, Iran
    2Forschungszentrum für Pharmazeutische Wissenschaften, Gesundheitsinstitut, Kermanshah Universität für Medizinische Wissenschaften, Kermanshah, Iran
    3Institut für Biodiversität und Ökosystemforschung, Bulgarische Akademie der Wissenschaften, Sofia, Bulgarien
    4Departamento de Ciencias del Ambiente, Facultad de Química y Biología, Universidad de Santiago de Chile, Santiago, Chile

Hintergrund: Die pulmonale Hypertonie (PH) ist eine fortschreitende Erkrankung, die mit dem Umbau der Lungenarterien, der Hypertrophie des rechten Ventrikels, dem Versagen des rechten Ventrikels und schließlich dem Tod einhergeht. Die vorliegende Studie zielt darauf ab, die Heilpflanzen und Phytochemikalien, die für die PH-Behandlung verwendet werden, im Zeitraum von 1994 - 2019 zu überprüfen.

Methoden: PubMed, Cochrane und Scopus wurden basierend auf pulmonaler Hypertonie, Pflanzen und phytochemischen Schlüsselwörtern vom 23. August 2019 durchsucht. Alle Artikel, die auf Basis von Titel und Abstract zur Studie passten, wurden gesammelt, nicht englischsprachige, sich wiederholende und Review-Studien wurden ausgeschlossen.

Ergebnisse: Schließlich blieben 41 Studien von insgesamt 1290 übrig. Die Ergebnisse zeigen, dass viele chemische Behandlungen, die für diese Krankheit in Betracht gezogen werden, auf lange Sicht unwirksam sind, da sie eine kontrollierende und keine therapeutische Funktion haben. Auf der anderen Seite könnten Pflanzen und Phytochemikalien aufgrund ihrer Wirkung auf viele Mechanismen, die das Fortschreiten der PH verursachen, effektiver sein.

Schlussfolgerung: Studien haben gezeigt, dass Kräuter und Phytochemikalien, die zur Behandlung von PH eingesetzt werden, ihre Wirkung über sechs Mechanismen entfalten. Diese Mechanismen beinhalten antiproliferative, antioxidative, antivaskuläre Remodeling-, entzündungshemmende, gefäßerweiternde und Apoptose-induzierende Wirkungen. Laut der vorliegenden Studie können viele dieser Heilpflanzen und Phytochemikalien Wirkungen haben, die bei richtiger Anwendung therapeutischer sind als chemische Medikamente.
Einleitung

Ein kurzer Überblick über das Kreislaufsystem der Lunge

Die Lunge ist ein Stoffwechselorgan mit einem einzigartigen Kreislaufsystem. Sie hat zwei Arten von Blutkreislauf: 1) den Lungenkreislauf, der für den Gasaustausch verantwortlich ist, und 2) den Bronchialkreislauf (auch pulmonaler Kollateralkreislauf, systemischer Kreislauf genannt), der sauerstoffreiches Blut zu den Bronchien und der Luftröhre, den extrapulmonalen und intrapulmonalen Luftwegen, den Nerven und den Lymphknoten transportiert. Lungenarterien haben dünnere Wände ohne Basalttonus und mit weniger vaskulärer glatter Muskulatur im Vergleich zu anderen Arterien. Faktoren, die den Lungenkreislauf beeinflussen, sind die Gefäßstruktur, hormonelle und neuronale Wirkstoffe und die Sauerstoffaufnahme aus der Umgebung. Die wichtigste Funktion des Lungenkreislaufs ist der Gasaustausch, um bluthaltigen Sauerstoff für den Verbrauch der Organe bereitzustellen. CO2-reiches Blut aus dem rechten Vorhof und der rechten Herzkammer und der Lungenarterie wird zum Gasaustausch in die Lunge geleitet; anschließend wird sauerstoffreiches Blut über die Lungenvene in den linken Vorhof und die linke Herzkammer geleitet und dann über die Aortenarterie an den Körper abgegeben. Der bronchiale Kreislauf liefert Sauerstoff und Nährstoffe für die Atemwegswand und die Entzündungszellen, die für die Immunantwort in der Atemwegsschleimhaut benötigt werden, und reinigt die Atemwege von Entzündungsmediatoren und infizierten Partikeln (Suresh und Shimoda, 2016).

Pulmonale Hypertonie: Allgemeine Definition und Epidemiologie

Pulmonale Hypertonie (PH) ist eine Erkrankung, die mit einer Erhöhung des pulmonalen Gefäßwiderstandes aufgrund einer Erhöhung des Gefäßtonus und eines Umbaus der Struktur der Pulmonalarterien (PA) einhergeht. Die PH tritt überwiegend bei Frauen (80 %) auf, im mittleren Alter von 53 Jahren (Simonneau et al., 2013). Es wurde berichtet, dass etwa 100 Millionen Menschen auf der Welt an PH leiden (Hui-li, 2011). Ungefähr jeder unbehandelte Patient mit PH könnte etwa 2,8 Jahre überleben. Einige der PH-Symptome sind permanente Hypoxie, Entzündung der Lungen, oxidativer Stress, Zunahme der Proliferation von Endothelzellen in den Lungenarterien und Hemmung der Apoptose, was zu einem pulmonalen Gefäßumbau führt (Schermuly et al., 2011).

Eines der Ergebnisse der PH ist eine Erhöhung des Volumens des vom Herzen gepumpten Blutes und eine erhöhte pulmonale Vasokonstriktion, um den Sauerstoffmangel in der Lunge zu kompensieren (Reyes et al., 2018); wenn das Blutvolumen erhöht wird, führt dies zu einem erhöhten rechtsventrikulären Druck und einer rechtsventrikulären Hypertrophie und führt schließlich zu einem rechtsventrikulären Versagen (Julian und Mirsalimi, 1992). Die Erhöhung des pulmonal-arteriellen Drucks führt zu einer Hypertrophie des rechten Ventrikels (RV/TV-Verhältnisse) und zu einer Erhöhung des zirkulierenden Blutvolumens in der Lunge, verglichen mit normalen Bedingungen. Der schnelle Blutfluss, der sich durch das Lungengefäßsystem bewegt, verursacht eine Störung des O2 und CO2 Austausches (Powell et al., 1985).


Die wichtigsten Indizien für PH sind Müdigkeit und Dyspnoe beim Gehen oder bei moderater körperlicher Aktivität. Die Unfähigkeit, alltägliche Funktionen auszuführen, führt bei diesen Menschen zu einer Verminderung ihrer Lebensqualität. Die PH ist wegen der Ähnlichkeit der Symptome mit anderen kardiopulmonalen Erkrankungen schwer zu diagnostizieren; infolgedessen schreitet die Krankheit fort und führt zu einer erhöhten Sterblichkeit (Benza et al., 2010). Die endgültige Diagnose erfolgt durch klinische Tests zum Nachweis von hämodynamischen Anomalien. Bei den meisten Patienten, die an PH leiden, ist eine rechtsventrikuläre Hypertrophie im Elektrokardiogramm zu sehen und Lungenfunktionstests bestätigen eine Abnahme der Lungenkapazität (Galie et al., 2009).

Klassifizierung und Ätiologie

Die PH wird anhand ihrer Ätiologie in fünf Gruppen eingeteilt: i) Bluthochdruck in den Lungenarterien, der zu einer pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) führt; ii) linksseitige Herzinsuffizienz, die zu einer PH führt; iii) hypoxische pulmonale Vasokonstriktion, die zu einer PH führt; iv) hoher Druck in den Blutgefäßen der Lunge, der zu einer chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie (CTEPH) führt, und v) idiopathische PH (Ursache unbekannt).

Viele Studien deuten darauf hin, dass verschiedene Faktoren wie große Höhe, niedrige Temperaturen, intensives Licht, Luftverschmutzung, Art der Ernährung, oxidativer Stress und Genmutationen einen Einfluss auf das Fortschreiten der PH haben (Baghbanzadeh und Decuypere, 2008). Basierend auf diesen Studien könnte die Verwendung von antioxidativen Verbindungen bei der Behandlung und Kontrolle von PH wirksam sein (Wong et al., 2013).

Ungefähr 50 % der Patienten leiden an idiopathischer PAH. Diverse Mutationen sind für PH verantwortlich, darunter auch ALK-I, BMPR2, Endoglin und CAV-I (Simonneau et al., 2013). Studien haben die Auswirkungen der Ernährung auf das Fortschreiten der PH nachgewiesen, wie z. B. die Kalorienzufuhr, die Menge an Mineralien und reinen Proteinen (Khajali und Fahimi, 2010). Die im Folgenden dargestellten zellulären und molekularen Gründe könnten das Auftreten von PH erklären.

Zelluläre/molekulare Veränderungen während der PH-Progression

Zu den wichtigsten zellulären und molekularen Veränderungen während der PH gehören der Umbau der glatten Muskelzellen, die unkontrollierte Proliferation von Endothelzellen, Entzündungen und das Vorhandensein von proinflammatorischen Zellen, Thrombozytenaggregation und Thrombose (Humbert et al., 2004).

Glatte Muskelzellen und Remodeling

Während des Fortschreitens der PH wird ein Remodeling der glatten Muskelzellen in kleine periphere, pulmonale Arterien innerhalb des respiratorischen Acinus beobachtet; mit anderen Worten, eine Zunahme der glatten Muskelzellen der distalen pulmonalen Arterien, auch bekannt als pathologisches Remodeling. Der zelluläre Prozess dieses Mechanismus ist nur unvollständig verstanden. Jedenfalls entsteht während des Prozesses eine Schicht aus Myofibroblasten und extrazellulärer Matrix zwischen dem Endothel und der inneren elastischen Lamina (Stenmark et al., 2002). Der erste Mechanismus der Fibroblasten-zu-Media-Migration ist die erhöhte Expression von Matrixmetalloproteinasen (MMP2 und MMP9). Zusammengefasst führen alle an diesen Prozessen beteiligten Mechanismen zu einer Zunahme der Dicke und Obstruktion der Lungenarterien (Davie et al., 2004).
Unkontrollierte Proliferation von Endothelzellen

Alle Gründe für eine abnormale Proliferation von Endothelzellen haben einen genetischen Hintergrund, aber einige davon sind auf oxidativen Stress, Hypoxiebedingungen, Entzündungen, Medikamentenallergien oder Toxine zurückzuführen. Es wurde nachgewiesen, dass Patienten mit idiopathischer PAH Defekte in wachstumssuppressiven Genen wie BAX und TGF-β aufweisen (Yeager et al., 2001). Bei ca. 30% der Läsionen wurde eine Mutation im TGF-βR2-Gen und eine 90%ige Hemmung der Expression des TGF-βR2-Proteins beobachtet (Yeager et al., 2001). Studien zeigen, dass vaskulotrope Viren wie die Infektion mit dem humanen Herpesvirus 8 bei der idiopathischen PAH wirksam sein könnten, indem sie die an der Proliferation der Endothelzellen beteiligten Signalwege verändern (Cool et al., 2003). TGF-β1 ist ein wichtiger Faktor im Prozess der PH, der mit endothelialen Verletzungen und vaskulärem Remodeling einhergeht. Studien deuten darauf hin, dass TGF-β1 die Produktion von ET-1 stimuliert und dies zu einer Steigerung der Proliferation der glatten Muskelzellen führt (Star et al., 2009). Außerdem initiiert TGF-β1 die Endothel-Glattmuskel-Transformation (Masszi et al., 2004).

Entzündung und proinflammatorische Zellen

Entzündungsfaktoren spielen eine wichtige Rolle bei der Progression der PH in Human- und Tiermodellen (Dorfmüller et al., 2003). Bei einigen Patienten zeigt die Suppression des Immunsystems positive Ergebnisse bei der Reduktion der Entzündung (Dorfmüller et al., 2003). Es wurde auch berichtet, dass bei Patienten mit idiopathischer PH erhöhte Werte von proinflammatorischen Zytokinen (IL-1 und IL-6) vorliegen. Histologische Untersuchungen der Lunge bestätigten das Vorhandensein von Makrophagen und Lymphozyten und eine erhöhte Expression der Chemokine CCL5 und Fraktalkin bei schwerer PH (Balabanian et al., 2002).

Thrombozytenaggregation und Thrombose

Ein bemerkenswerter Mechanismus bei der PH-Progression sind Thromboseläsionen aufgrund von Thrombozytenaggregation. Dieser Weg kann durch Endothelzellen, Entzündungsmediatoren oder durch die Thrombozyten initiiert werden. Die Bildung von Blutgerinnseln bei PH-Patienten ist durch einen Anstieg der Fibrinopeptid A- und D-Dimere im Plasma gekennzeichnet. Aktuelle Studien zeigen, dass Stress selbst und pulmonale Gefäßverletzungen diesen Prozess auslösen können. Andere Hinweise deuten darauf hin, dass vaskuläre Anomalien bei PH zur Freisetzung von prokoagulierenden, vasoaktiven und mitogenen Mediatoren durch Thrombozyten führen. Einige Faktoren, die zur pulmonalen Vasokonstriktion beitragen, wie Serotonin, TXA2, TGF-β, AGEPC, PDGF und VPF können von Thrombozyten gespeichert und freigesetzt werden (Herve et al., 2001).
Tiermodelle

Kurz gesagt, Tiermodelle, die in PH-Studien verwendet werden, werden je nach Art der Induktion in mehrere Gruppen unterteilt: Hypoxie induziert PH bei Mäusen und Ratten (Rabinovitch et al., 1979) und verschiedenen Arten von Rindern mit genetischem Hintergrund (Shirley et al., 2008); fawn-hooded rat (FHR), die spontan PH unter milden Hypoxiebedingungen entwickeln (Nagaoka et al, 2001); Monocrotalin, das PH durch erhöhte Entzündung in Mäusen und Ratten induziert (Kay et al., 1967), genetisch pulmonal hypertensive Ratten und Mäuse, die PH durch Loss-of-Function-Mutation des BMPR2-Gens in der glatten Muskulatur entwickeln (Beppu et al., 2004).
Einschränkungen der aktuellen Behandlungen der PH

Einige der häufig verwendeten Medikamente zur Behandlung der PH sind Phosphodiesterase-5-Hemmer wie Sildenafil (Pepke-Zaba et al., 2008), Prostazyklin-Analoga wie Epoprostenol (Sitbon et al., 2002) und Antagonisten des Endothelin-Rezeptors wie Bosentan (McLaughlin et al., 2006). Zu den wirksamen oralen Medikamenten gehören blutstillende Medikamente, harntreibende Medikamente, sauerstoffsteigernde Medikamente, gefäßerweiternde Medikamente und Kalziumkanalhemmer. Diese Behandlungen verbessern die Lebensqualität während der ersten 3 Jahre, aber es gibt keine Heilung für die Verbesserung der Lebensqualität des Patienten für 5 Jahre (Waxman und Zamanian, 2013). Außerdem sind diese Heilmittel aufgrund von Nebenwirkungen oder unvollständiger Wirksamkeit nicht vollständig erfolgreich (Humbert et al., 2004). Aufgrund der wichtigen Rolle von ROS und oxidativem Stress bei der PH-Progression ist die Einnahme von antioxidativen Verbindungen, die darauf abzielen, oxidative Schäden zu reduzieren, eines der bemerkenswerten Themen bei der Behandlung von PH (Wong et al., 2013).
Methoden
Studiendesign

Die elektronischen Datenbanken, die in dieser Übersichtsstudie verwendet wurden, waren PubMed, Scopus und die Cochrane Library. Die verwendeten Schlüsselwörter waren "pulmonale Hypertonie" im Titel/Abstract und "Pflanze", "Kraut", "phytochemisch" im gesamten Text. Der Zeitraum der überprüften Artikel liegt zwischen 1979 und 2019. Die Primärsuche wurde von zwei Forschern getrennt durchgeführt, und nicht verwandte Artikel wurden basierend auf ihrem Titel und Abstract getrennt. In der vorliegenden Studie wurden sowohl klinische als auch tierexperimentelle Studien in die Suche einbezogen, aber die Anzahl der klinischen Studien war sehr begrenzt, und daher ist die Anzahl der Ergebnisse aus der Cochrane-Bibliothek geringer als die aus Scopus und PubMed. Unzusammenhängende Artikel basierend auf Titel und Abstract, nicht englischsprachige und doppelte Artikel wurden im ersten Schritt ausgeschlossen, dann wurden die verbleibenden Artikel im Volltext überprüft. Im zweiten Schritt wurden mehrere Artikel auf Basis des Volltextes ausgeschlossen. Ein Diagramm des Studiendesigns ist im Abschnitt Ergebnisse verfügbar.
Datenextraktion

Alle Daten wurden von zwei Forschern extrahiert und untersucht und sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengefasst. Die Abstract-Informationen der Artikel, einschließlich des Namens der Pflanze und der Kategorie der Phytochemikalien, der wirksamen Dosis, der Art des PH-Modells und der Ergebnisse der Behandlungen, wurden in den Tabellen 1 und 2 kategorisiert. Die ↑- und ↓-Zeichen zeigen eine signifikante Zunahme bzw. signifikante Abnahme der bewerteten Faktoren während der genannten Studien.
TABELLE 1
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Tabelle 1 Arzneipflanzen, die zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie verwendet werden.
TABELLE 2
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Tabelle 2 Phytochemikalien, die zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie verwendet werden.
Ergebnisse
Studienauswahl und Charakteristika

Von 1290 Studien wurden 172 Studien wegen Duplizierung aussortiert; 395 Studien wurden aussortiert, weil es sich um Reviews handelte; 593 Studien wurden aufgrund ihres Titels und Abstracts aussortiert; 82 Studien wurden aussortiert, weil sie keinen Volltext in Englisch hatten. Von den 48 verbleibenden Berichten wurden 4 Studien aussortiert, weil es sich um eine Mischung aus Kräutern und chemischen Verbindungen in Form einer Kapsel handelte; 2 Studien wurden aussortiert, weil es sich um induzierte PH handelte und 1 Studie wurde aussortiert, weil es sich um eine Pilzart (nicht Pflanze) handelte. Abbildung 1 zeigt die Methode der Studie und die Kriterien für die Trennung der Artikel. Die allgemeinen Informationen der Artikel wurden in Tabelle 1 und 2 zusammengefasst.
ABBILDUNG 1
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Abbildung 1 Studiendesign und Extraktion.

Arzneipflanzen zur PH-Behandlung
Allium sativum L.

Allium sativum L. (Knoblauch) ist ein pflanzliches Heilmittel, das in der traditionellen Medizin zur Behandlung einer breiten Palette von Krankheiten verwendet wird. Die Hauptbestandteile von A. sativum, die für seine medizinischen Wirkungen verantwortlich sind, sind schwefelhaltige Verbindungen, einschließlich Kristeinsulfoxide. Alliin ist Teil dieser Gruppe, die in Thiosulfinate umgewandelt werden können (Reuter et al., 1996; Horníčková et al., 2010).

Einige der therapeutischen Wirkungen von A. sativum wie Senkung des Blutzuckerspiegels, Reduzierung von oxidativem Stress, Antikrebs, Verringerung von Entzündungen, Stärkung des Immunsystems, Antiinfektionskrankheiten und kardiovaskuläre Schutzmaßnahmen wurden nachgewiesen (Lanzotti et al., 2014). Es gibt Hinweise darauf, dass A. sativum die glatte Gefäßmuskulatur entspannen, die Aktivität von eNOS erhöhen und die Zellmembran der glatten Muskulatur hyperpolarisieren kann. Fallon et al. (1998) zeigten, dass ein wässriger Extrakt aus A. sativum-Pulver das Fortschreiten der durch Hypoxie induzierten PH bei Ratten aufgrund seiner vasorelaxierenden Aktivität verhindern konnte.
Allium macrostemon Bunge

Allium macrostemon Bunge ist ein Mitglied der Familie der Amaryllidaceae und wird in der traditionellen chinesischen Medizin mit vielen pharmakologischen Aktivitäten verwendet: antitumorös, antioxidativ, antiasthmatisch (aufgrund seiner Fähigkeit, die glatte Muskulatur der Bronchien zu entspannen, die Durchblutung und den mittleren PAs-Druck zu reduzieren), Stärkung des Immunsystems (Tan et al., 2012). Dimethyldisulfid (DMDS) ist der Hauptbestandteil von A. macrostemon (34,93 %), der viele biologische Aktivitäten besitzt, wie z. B. die Regulierung der Melaninbildung, entzündungshemmend und blutdrucksenkend, und daher zur Behandlung von Myokardischämie verwendet wird (Chu et al., 2017).

Die Studie von Han et al. (2017) zeigte, dass die Verwendung von ätherischem Öl von A. macrostemon in PAECs zu einer Erhöhung der eNOS-Expression und Serin 1177-Phosphorylierung führt. Serin 1177 ist ein Rückstand für die Phosphorylierung von eNOS in PKA-, Akt- und Calmodulin-Prozessen (Fleming, 2010). Außerdem induziert das ätherische Öl von A. macrostemon die Relaxation in PAs durch die Aktivierung des intrazellulären Ca2+/PKA/eNOS-Signalweges. Daher können das ätherische Öl von A. macrostemon und seine aktive Verbindung DMDS den PH-Wert durch Aktivierung des Ca2+/PKA/eNOS-Signalwegs in PAECs verbessern (Han et al., 2017).
Allium ursinum L.

Allium ursinum L. (Bärlauch), ein Mitglied der Familie der Amaryllidaceae, ist eine in Eurasien heimische Pflanze. Sie ist in der traditionellen Medizin weit verbreitet (Sobolewska et al., 2015). A. ursinum produziert eine Vielzahl von chemischen Strukturen, die für seine biologischen Aktivitäten verantwortlich sind. Eine der wichtigsten Verbindungen sind Flavonoidglykoside und Schwefelbestandteile, die für den knoblauchartigen Duft verantwortlich sind. Einige der A. ursinum-Verbindungen wie Galaktolipide und Phytosterole sind artspezifisch (Oszmianski et al., 2012). Einige der wichtigsten pharmakologischen Aktivitäten von A. ursinum sind antiaggregatorische Effekte auf menschliche Thrombozyten, Hemmwirkung auf die Enzyme 5-Lipoxygenase (5-LOX) und Prostaglandin-Endoperoxid-Synthase (PTGS) in vitro, hohe antioxidative Aktivität und Hemmung der Cholesterin-Biosynthese in vitro. Seine Wirkung ist auch mit einer Senkung des Blutdrucks und einer Hemmung des Phosphodiesterase-Enzyms (PDE 5A) verbunden. Die in A. ursinum gefundenen Saponine und Flavonoide könnten die PDE5A-Aktivität hemmen (Lines und Ono, 2006). Eine Hochregulierung von PDE5 wurde bei PH berichtet (Kass et al., 2007). Die Behandlung von pulmonal-hypertensiven Ratten mit A. ursinum kehrt RVH und das pulmonal-vaskuläre Remodeling um, das durch die Erhöhung des RV/(LV+S)-Verhältnisses und der pulmonal-arteriellen Wanddicke im Vergleich zu unbehandelten pulmonal-hypertensiven Ratten bewertet wird (Bombicz et al., 2017).

Crataegus rhipidophylla Gand.

Crataegus rhipidophylla Gand. (syn. Crataegus oxyacantha L.; Weißdorn) gehört zur Familie der Rosengewächse und ist in Europa, Afrika und Asien heimisch (Chang et al., 2002). Einige der bioaktiven Verbindungen, die in C. rhipidophylla (Früchte, Blätter und Blüten) gefunden wurden, sind Epicatechin, Hyperosid und Chlorogensäure. Seine Extrakte haben viele pharmakologische Aktivitäten wie neuroprotektive, hepatoprotektive, kardioprotektive und nephroprotektive (Salehi et al., 2009).

Flavonoidextrakte von C. rhipidophylla bewirken eine Verbesserung der Körpergewichtszunahme, eine Verringerung des Verhältnisses von Heterophilen zu Lymphozyten und eine Erhöhung des NO-Spiegels bei PH, induziert durch große Höhe, bei Masthühnern (Ahmadipour et al., 2019). Die Behandlung von Masthühnern mit diesen Extrakten konnte die iNOS und SOD-1 überexprimieren und die Expression von ET-1 im Herzgewebe reduzieren.

Polyphenole (hauptsächlich Flavonoide) und oligometrische Proanthocyanidine (OPCs) von C. rhipidophylla sind für einige dieser Aktivitäten verantwortlich, wie z. B. antioxidativ, angstlösend, krebshemmend und wachstumsfördernd. (Surai, 2014).

Die Behandlung mit einer C. rhipidophylla-Extraktmischung im Trinkwasser von Masthühnern mit pulmonalem Hypertonie-Syndrom (PHS), das durch große Höhe induziert wurde, legte nahe, dass der Extrakt einen Anstieg von Albumin, Globulin, Futteraufnahme und Körpergewicht und eine Abnahme von AST, ALT, ALP und RV : TV-Verhältnis bewirkt (Ahmadipour et al., 2017). ALP ist eines der Enzyme im Serum, das ein Marker für Lebergewebeschäden ist, und die beiden Leberenzyme AST und ALT erhöhen ihre Konzentrationen unter oxidativen Stressbedingungen und hypoxischem Zustand vor PHS. Diese Leberenzyme sind empfindliche Marker für die Messung von oxidativem Stress, der ein wichtiger Faktor beim Fortschreiten von PHS ist (Fathi et al., 2011). Daher zeigt die Abnahme der ALP-, ALT- und AST-Werte eine Verringerung der Gewebeschäden aufgrund von oxidativem Stress, was zu einer Hemmung der PHS-Progression führen könnte (Ahmadipour et al., 2017).
Eulophia macrobulbon (E.C.Parish & Rchb.f.) Hook.f.

Eulophia macrobulbon (E.C. Parish & Rchb. f.) Hook.f. (Kordelorchidee) ist ein Mitglied der Familie der Orchidaceae. Orchideen werden in der traditionellen Medizin in Asien, Europa und Amerika häufig verwendet. Ihre pharmakologischen Aktivitäten umfassen die Behandlung von Lungen-, Autoimmun- und Entzündungskrankheiten, Krebs und Diabetes (Narkhede et al., 2016). Der ethanolische Extrakt von E. macrobulbon enthält Flavonoide, Terpenoide und Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5) Inhibitor, so dass es ein pulmonaler Vasodilatator sein könnte (Temkitthawon et al., 2017).

Wisutthathum et al. (2018) zeigten in einer Studie über MCT-induzierte PH bei Ratten, dass die Behandlung mit ethanolischem Extrakt von E. macrobulbon die CaCl2-induzierte Kontraktion in PA-Ringen in vitro hemmt und das (RV/LV+S)-Verhältnis reduziert. Stilbene und ihre Derivate, die in E. macrobulbon-Extrakten gefunden werden, sind für die Induktion der Relaxation in Koronararterien bei hypercholesterinämischen Schweinen verantwortlich (Vilahur et al., 2015). Daher wurde vorgeschlagen, dass E. macrobulbon-Extrakt die Entspannung in PAs (wie Koronararterien) induzieren und den PH modulieren könnte (Wisutthathum et al., 2018).
Kelussia odoratissima Mozzaf

Kelussia odoratissima Mozzaf. (Wilder Sellerie) ist ein Mitglied der Familie der Doldenblütler (Umbelliferae), das in hohen Höhenlagen (über 2000 m ü. NN), hauptsächlich im Iran, wächst. Er wird in der traditionellen iranischen Medizin häufig zur Behandlung von Bluthochdruck und Entzündungen verwendet. Die aktiven Verbindungen seines ätherischen Öls sind Phthalide, (Z)-Ligustilid und Terpene (Shojaei et al., 2011). Der alkoholische Extrakt enthält Komponenten mit hoher antioxidativer Aktivität wie Flavonoide und Polyphenole (Pirbalouti et al., 2013).

Die Ergebnisse der Studie von Ahmadipour et al. (2015) an Masthühnern mit PH zeigen eine Verbesserung der Körpergewichtszunahme, einen Anstieg der NO-Werte und des Heterophilen/Lymphozyten-Verhältnisses sowie einen Rückgang der MDA-Werte im Serum. Bei den Broilerhühnern wurde durch die Behandlung mit K. odoratissima eine Überexpression von SOD1 und iNOS und eine Unterdrückung der Expression des ET-1-Gens im Herzgewebe beobachtet. Somit könnte dieses Kraut die Ergebnisse der PH bei Masthühnern verbessern.

Mimosa pigra L.

Mimosa pigra L. (Riesensensibler Baum) gehört zur Familie der Fabaceae und ist in den Ländern Afrikas, Amerikas und Asiens für seine therapeutische Anwendung bekannt. Es wird zur Behandlung vieler Krankheiten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Verdauungsstörungen und Infektionen verwendet (Rosado-Vallado et al., 2000).

Rakotomalala et al. (2013) wiesen in einer Studie zum therapeutischen Potenzial von M. pigra gegen Hypoxie-induzierte PH bei Ratten darauf hin, dass diese Pflanze die NO-Produktion erhöhen, PAP und RV/(LV+S) sowie die Expression und Phosphorylierung von p38 MAPK im Lungengewebe reduzieren kann. P38 MAPK wurde bei pulmonal hypertensiven Ratten aktiviert (Welsh et al., 2005). Die Ergebnisse dieser Studien deuten darauf hin, dass M. pigra einen verbessernden Effekt auf die PH-Ergebnisse hat.
Moringa oleifera Lam.

Moringa oleifera Lam. (Trommelstockbaum) gehört zur Familie der Moringaceae und wird in tropischen und subtropischen Gebieten weit verbreitet angebaut. Er ist im Nordwesten Indiens beheimatet. Einige therapeutische Anwendungen des Krauts werden mit der Senkung des Blutdrucks, der Reduzierung des Cholesterinspiegels, mit seiner hohen antioxidativen, hypoglykämischen, Anti-Ulkus- und Anti-Krebs-Aktivität in Verbindung gebracht (Stohs und Hartman, 2015). Nitrylglykosidverbindungen von M. oleifera Blättern zeigen hypotensive und antioxidative Aktivitäten (Gupta et al., 2007). Andere Studien zeigen, dass M. oleifera die GSH-Werte im Lebergewebe erhöhen kann (Fakurazi et al., 2008).

Chen et al. (2012) fanden eine Erhöhung des SOD-Spiegels und eine Abnahme des pulmonalen Drucks und der pulmonalen Arterienwanddicke durch die Behandlung mit M. oleifera bei MCT-induzierter PH bei Ratten. Es wurde gezeigt, dass Niazirin und Thiocarbamate (zwei der aktiven Verbindungen von M. oleifera) antihypertensive Effekte auf spontanen Bluthochdruck bei Ratten haben (Faizi et al., 1998). So könnte es als eine nützliche Behandlung für PH in Betracht gezogen werden.
Rhodiola tangutica (Maxim.) S.H.Fu

Rhodiola tangutica (Maxim.) S.H.Fu (syn. Sedum algidum var. tanguticum Maxim.) (Rhodiola, Goldene Wurzel) ist ein wichtiges Kraut, das in der traditionellen Medizin in Qinghai und Tibet verwendet wird. Es wird zur Behandlung vieler Krankheiten verwendet, insbesondere zur Vorbeugung von Erkältungen, die durch die große Höhe verursacht werden (Li et al., 2009). Einige der biologisch aktiven Substanzen der angereicherten Fraktion von R. tangutica sind Phenylethanole, Flavonoide und Terpenoide (Nan et al., 2018).

Nan et al. (2018) stellten bei einer Studie zur Hypoxie-induzierten PH bei Ratten fest, dass die Verwendung der bioaktiven angereicherten Fraktion von R. tangutica mPAP, RV/BW, RV/LV+S, Hämatokrit und die Proteinexpression von p27Kip1 senken kann und somit die Proteinexpression von PCNA, CDK4 und Cyclin D erhöhen könnte. Diese drei Proteine haben eine Schlüsselrolle bei der Umschaltung des Zellzyklus von der G0/G1-Phase zur S-Phase. P27kip1 ist ein CDK-Inhibitor. Daher kann die Regulierung dieser Faktoren die Zellproliferation und in der Folge die mediale Gefäßdicke hemmen, die ein Faktor für strukturelle Veränderungen bei pulmonaler Hypertonie ist.

Die vasorelaxierende Aktivität von R. tangutica wurde durch eine In-vitro-Studie zu isometrischen Spannungsänderungen, die durch einen Kraftaufnehmer in der Rattenpulmonalarterie induziert wurden, bestätigt (Li et al., 2016). Daher könnte R. tangutica nach diesen Studien als eine wirksame Behandlung für PH in Betracht gezogen werden.
Salvia miltiorrhiza Bunge

Salvia miltiorrhiza Bunge (Roter Salbei, Danshen) gehört zur Familie der Lamiaceae und wird wegen seiner Wurzeln sehr geschätzt. In der traditionellen chinesischen Medizin wird er zur Steigerung des Blutflusses und zur Kühlung des Blutes bei der Abszessbehandlung eingesetzt. Die Hauptchemikalien des wässrigen Extrakts von S. miltiorrhiza sind Kaffeesäuremetaboliten (Lu und Foo, 2002; Wang, 2010). Einige der pharmakologischen Aktivitäten von S. miltiorrhiza in der traditionellen Medizin sind der Schutz der durch Ischämie induzierten Herzmuskelschwäche, der Schutz der durch Anoxie induzierten Nervenzellverletzungen, die Hemmung der Thrombozytenaggregation, der hepatischen Fibrose und von HIV-1 (Lay et al., 2003). Auch wird diese Pflanze als Schutzmittel auf vaskuläre Endothelzellen verwendet (Wang et al., 2010). Sie hat eine schützende Wirkung auf Erkrankungen, die zu einer endothelialen Dysfunktion oder einer vaskulären Endothelverletzung beitragen, wie fokaler Hirninfarkt und zerebrale Ischämie (Cai et al., 2007).

Wang Y. et al. (2015) schlugen vor, dass die Behandlung von pulmonal-hypertensiven Ratten mit dem wässrigen Extrakt von S. miltiorrhiza hämodynamische Parameter wie mPAP und RVSP verbessern konnte. Es erhöhte auch NO und 6-Keto-PGF1α und verringerte die ET-1- und TXB2-Spiegel im Plasma und regelte die Expression von TGF-β1 im Lungengewebe herunter, das einer der wichtigen Faktoren bei der Induktion des vaskulären Remodellings und folglich der PH-Progression ist. Die Endothelverletzung verursacht ein Ungleichgewicht von vasoaktiven Substanzen wie Vasorelaxans (PGI2 und NO) und Vasokonstriktoren (ET-1 und TXA2). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass S. miltiorrhiza als eine Behandlung für PH in Betracht gezogen werden kann, indem es den NO-Spiegel erhöht und die ET-1-, TXA2- und TGF-β1-Expression im Lungengewebe verringert und die hämodynamischen Indizes verbessert.

Si-chuan et al. (1994) schlugen in einer Studie an Hypoxie-induzierten pulmonal-hypertensiven Ratten vor, dass S. miltiorrhiza aufgrund seiner reduzierenden Aktivität auf RVSP und RVHI eine effektive Behandlung für PH sein kann. Chen et al. (2003) zeigten, dass S. miltiorrhiza bei pulmonal-hypertensiven Ratten die Verdickung in den SPAs reduzieren, die Werte von HO-1 und iNOS erhöhen und die Expression von eNOS verringern konnte. Unter Höhenbedingungen ist der HO-CO-Weg hochreguliert und die Expression des HO-1-Proteins und die CO-Produktion erhöht. Mit anderen Worten, HO-CO ist ein Signalweg, der mit der pulmonal-arteriellen Vasodilatation zusammenhängt und vor pathologischem Remodeling schützt (Llanos et al., 2012). Daher könnte S. miltiorrhiza nach den vorliegenden Erkenntnissen die PH verbessern.
Securigera securidaca (L.) Degen & Dörfl.

Securigera securidaca (L.) Degen & Dörfl. (Ziegenbohne), ein Mitglied der Familie der Fabaceae, das in Westasien, Europa und Afrika wächst. Sie wird in der traditionellen Medizin zur Behandlung vieler Krankheiten wie chronische Fettleibigkeit, Diabetes, Erkrankungen des zentralen Nervensystems, Bluthochdruck und Verdauungsprobleme verwendet (Hosseinzadeh et al., 2002). Flavonoide, Alkaloide und Saponine werden in seinen wässrigen und alkoholischen Extrakten gefunden (Ahmadi et al., 2016). Ahmadipour (2018) berichtete, dass die Behandlung mit S. securidaca bei Masthühnern mit PH den NO-Spiegel im Plasma erhöhen konnte. NO ist ein gefäßerweiterndes Mittel und kann PH verbessern. Die in S. securidaca gefundenen Flavonoide könnten NO vor Inaktivierung schützen, indem sie Superoxid-Anionen abfangen. Die Ergebnisse der Studie von Ahmadipour zeigen, dass die Behandlung mit S. securidaca die hämodynamischen Parameter verbessern und die R-, S- und T-Wellenamplituden des Elektrokardiogramms verringern kann. Diese Pflanze kann oxidativen Stress reduzieren, indem sie die MDA-Werte senkt. Es wurde vorgeschlagen, dass die antioxidativen Eigenschaften von S. securidaca auf Phytosterole, 4-Methyl-2,6-di-tertbutylphenol, Palmitinsäure, 9,12-Octadecadiensäure und alkaloidale Verbindungen zurückzuführen sind. Daher könnten diese Verbindungen als eine geeignete Behandlung für PH in Betracht gezogen werden (Ahmadipour, 2018). Mehrere Studien haben gezeigt, dass es eine starke Beziehung zwischen ET-1-Expression und PH gibt. Die ET-1-Expression in PH-Masthühnern ist im Vergleich zu normalen Masthühnern erhöht (Gómez et al., 2007). Studien zeigen, dass S. securidaca die ET-1-Expression bei höheninduzierter PH bei Masthähnchen reduzieren kann (Ahmadipour, 2018). Außerdem können die in S. securidaca gefundenen Flavonoide die transmembrane 45Ca2+-Absorption reduzieren oder die Aktivität der Proteinkinase C hemmen, die cAMP- und cGMP-Phosphodiesterase (PDE) hemmen (Beretz et al., 1982), was letztendlich zu einer Verringerung der Kontraktion des Gefäßsystems und einer Verbesserung der PH führt. Daher kann S. securidaca mit seinen vasorelaxierenden und antioxidativen Aktivitäten die Ergebnisse der PH verbessern (Ahmadipour, 2018).
Terminalia arjuna (Roxb. ex DC.) Wight & Arn.

Terminalia arjuna (Roxb. ex DC.) Wight & Arn. (Arjuna) ist ein immergrüner Baum, der in Indien wächst und zur Familie der Combretaceae gehört. Er wird in der traditionellen Medizin zur Verbesserung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen verwendet (Dwivedi, 2007). Einige der aktiven Verbindungen von T. arjuna umfassen Flavonoide, Terpenoide, Gerbstoffe und Mineralien (Varghese et al., 2015). Einige der pharmakologischen Aktivitäten von T. arjuna sind anti-ischämisch, antioxidativ, hypolipidemi, Erhöhung der kardialen Kontraktion und Senkung des Blutdrucks, (Pawar und Bhutani, 2005; Kapoor et al., 2014).

Meghwani et al. (2017) fanden heraus, dass der wässrige Extrakt aus T. arjuna-Stammrinde die Abnahme des relativen Gewichts der Lunge bei pulmonal hypertensiven Ratten verhindern kann. Die Studie wurde an MCT-induzierten PH-Ratten durchgeführt. Die Wirkungen von T. arjuna sind auch mit der Verringerung der RV-Hypertrophie und des %MWT der Lungenarterie, mit der Verringerung der Lipidperoxidation und der NOX1-Proteinexpression in der Lunge und mit der Erhöhung der SOD und CAT, sowie mit der Verringerung des BCL2/BAX-Verhältnisses mRNA verbunden, was die antiapoptotische Wirkung von T. arjuna bei Ratten mit pulmonaler Hypertension zeigt. Die Ergebnisse dieser Studien deuten darauf hin, dass T. arjuna als eine wirksame Behandlung für PH in Betracht gezogen werden kann.

Trifolium pratense L.

Trifolium pratense L. (Rotklee) gehört zur Familie der Fabaceae. Er ist in Europa, Westasien und Nordwestafrika heimisch. Mehrere Arten von Flavonoiden sind wesentliche Bestandteile von T. pratense (Boué et al., 2003). Eine Studie an Tiermodellen legte nahe, dass Isoflavone in T. pratense Kontraktionen der glatten Muskulatur in Ileum, Uterus und Blase reduzieren können (Wang et al., 2008). Jiang und Yang (2016) zeigten, dass die Verwendung von Isoflavonen aus T. pratense-Extrakt, die in das Futter gemischt wurden, bei Masthühnern mit PH ET-1 im Serum und in der Lunge reduzieren und die Sekretion von NOS erhöhen konnte. ET-1 kann die MMP-2-Expression erhöhen, die mit dem pulmonalen Gefäßumbau in Zusammenhang steht (Tan et al., 2012). T. pratense hat eine phytoöstrogene Aktivität und kann die NOS- und NO-Spiegel im Serum erhöhen (Simoncini et al., 2005). Alle diese Befunde deuten darauf hin, dass die Isoflavone von T. pratense ein therapeutisches Potenzial für PH in Vogelmodellen haben, indem sie die NO- und ET-1-Expression erhöhen.
Withania somnifera (L.) Dunal

Withania somnifera (L.) Dunal (Ashwagandha) ist ein pflanzliches Heilmittel, das zur Familie der Nachtschattengewächse (Solanaceae) gehört und besonders in Indien zur Behandlung vieler Krankheiten eingesetzt wird (Mohanty et al., 2004). Die HPLC-Analyse zeigt Withaferin A und Withanolid A als die wichtigsten aktiven Komponenten von W. somnifera Wurzelpulverextrakt (Kaur et al., 2015). Pharmakologische Anwendungen von W. somnifera umfassen Anti-Müdigkeit, Knochenverstärker, Anti-Aging, Anti-Alzheimer, entzündungshemmend, antioxidativ, hypoglykämisch und Anti-Krebs (Ojha und Arya, 2009). Es wird auch zur Senkung des Blutdrucks und zur Senkung des Cholesterinspiegels im Blut verwendet (Mohanty et al., 2008).

Kaur et al. (2015) zeigen in einer Studie an MCT-induzierten pulmonal-hypertensiven Ratten, dass die Behandlung mit W. somnifera die RVP und RVH reduzieren kann und auch die Expression von PCNA verringern kann. Die Behandlung mit W. somnifera verursacht einen Anstieg der Procaspase-3-Expression und damit eine Induktion der Apoptose in den Lungengefäßen. Darüber hinaus konnte die Behandlung mit W. somnifera die ROS-Werte im Lungengewebe reduzieren. Es kann die Spiegel von IL-10 erhöhen und die Spiegel von TNF-α und NFkB senken, was im Zusammenhang mit seiner entzündungshemmenden Wirkung steht. Withanolide fanden heraus, dass W. somnifera die Aktivierung von NFkB durch Hemmung von TNF-α hemmt und zeigen die entzündungshemmende Wirkung von W. somnifera (Ichikawa et al., 2006). W. somnifera erhöht auch die eNOS-Expression und verringert die HIF-1α-Expression im Lungengewebe (HIF-1α steigt unter Hypoxiebedingungen an). Eine erhöhte eNOS-Aktivität kann den NO-Spiegel erhöhen, was eine Vasorelaxation bewirkt (Kaur et al., 2015). Gemäß den genannten Studien könnte W. somnifera durch seine antioxidativen, gefäßerweiternden und entzündungshemmenden Aktivitäten ein potenzielles Kraut bei der Behandlung von PH sein.
Für die PH-Behandlung verwendete Phytochemikalien
Apfel-Polyphenol

Apfelpolyphenol ist eine Verbindung, die aus verschiedenen Arten von Apfelfrüchten (Malus spp.) gewonnen wird, mit vielen pharmakologischen Aktivitäten zur Behandlung von Krankheiten wie Magenschleimhautschäden, Krebs, entzündlichen und kardiovaskulären Erkrankungen (Espley et al., 2013).

Hua et al. (2018) fanden in einer Studie zur Hypoxie-induzierten PH bei Ratten heraus, dass die Behandlung mit Apfelpolyphenol hämodynamische Indikatoren wie mPAP und PVR modulieren kann und somit die Kontraktion der Lungengefäßringe verringern könnte. In vitro senkt es das zytosolische Ca2+ in PASMCs. Auf genetischer Ebene bewirkt das Apfel-Polyphenol einen Anstieg der eNOS-Expression, eine Erhöhung der NO-Spiegel und eine Abnahme der Caspase-3- und iNOS-Expression in PAEC. Daher bestätigen alle diese Befunde, dass Apfelpolyphenol als eine Behandlung für PH in Betracht gezogen werden kann, die ihre Wirkung durch eine Verringerung der Kontraktion und eine Erhöhung des NO-Spiegels induziert.
Asiaticosid

Asiaticosid ist ein Saponin, das aus Centella asiatica (L.) Urb. gewonnen wird, und es hat viele Anwendungen in der traditionellen Medizin mit einer großen Bandbreite an biologischen Aktivitäten wie antioxidative, entzündungshemmende, anti-hepatofibrotische (Dong et al., 2004) und neuroprotektive Wirkung auf transiente zerebrale Ischämie und Reperfusion (Chen et al., 2014).

Wang et al. (2018) zeigen in einer Studie zur Hypoxie-induzierten PH, dass die Behandlung mit Asiaticosid den RVH und mPAP verringerte, außerdem die Konzentration von cGMP und NO erhöhte und die zirkulierende Konzentration von ET-1 verringerte. Zusätzlich erhöht diese Verbindung die Aktivität von AKT, die Phosphorylierung und führt somit zur Aktivierung von eNOS und zur Hemmung der Apoptose von Endothelzellen. Studien deuten darauf hin, dass Asiaticosid die Phosphorylierung und Aktivierung des Serin/Threonin-Proteinn-Kinase/eNOS-Wegs erhöhen kann und somit die NO-Produktion steigern kann, die das Fortschreiten der PH hemmt.

während einer in vivo- und in vitro-Untersuchung zur Hypoxie-induzierten PH bei Ratten und PASMCs gezeigt, dass die Behandlung mit Asiaticosid den mPAP und RVH verbessert, außerdem die Expression von TGF-β1, TGF-βR1 und TGF-βR2 reduziert und die Phosphorylierung von Smad2/3 im Lungengewebe der Tiere hemmt. Es wurde gezeigt, dass die Smad2/3-Phosphorylierung während der PH-Progression ansteigt (Richter et al., 2004). In PASMCs reduziert Asiaticosid die Zellzahl und Migration, auch die TGF-β1-Expression wird reduziert. So asiaticoside tun seine therapeutische Wirkung durch die Verringerung der Proliferation und Erhöhung der Apoptose (Wang X. B. et al., 2015).
Astragalus-Polysaccharide

Astragalus-Polysaccharide sind Wirkstoffe aus Astragalus membranaceus Fisch. ex Bunge, die viele pharmakologische Aktivitäten haben, insbesondere entzündungshemmend und antioxidativ (Auyeung et al., 2016).

Yuan et al. (2017) zeigten in einer Studie zur MCT-induzierten PH bei Ratten, dass die Behandlung mit Astragalus-Polysacchariden zu einer Verbesserung der hämodynamischen Indikatoren führt, wie z. B. eine Abnahme von mPAP, PVR, RVH und medialer Wanddicke. Darüber hinaus wurden in den Behandlungsgruppen eine Überexpression von eNOS und eine Erhöhung der NO-Spiegel beobachtet. Durch die Behandlung mit Astragalus-Polysacchariden wurde eine Verringerung der pro-inflammatorischen Mediatoren beobachtet. Auch eine Abnahme der Expression von pho-IκBα wurde bestätigt. Pho-IκBα ist ein Marker für die Bewertung von Entzündungen, so dass Astragalus-Polysaccharide laut den Studien eine nützliche Behandlung für PH sein können, indem sie die Entzündung hemmen und die NO-Spiegel erhöhen, was zu einer Verbesserung der hämodynamischen Indikatoren führt.
Baicalin

Baicalin ist ein Flavonoid, das aus den Wurzeln von Scutellaria baicalensis Georgi gewonnen wird und in der traditionellen Medizin mit vielen pharmakologischen Aktivitäten wie Antioxidantien, Antikrebs, entzündungshemmend und Apoptose induzierend verwendet wird (Dong et al., 2010). Studien zeigen, dass Baicalin aufgrund seiner antifibrotischen Aktivität die Expression von Kollagen I hemmen kann (Hu et al., 2009). Wang et al. (2013) zeigten, dass pulmonal-arterielles Kollagen ein wichtiger Faktor bei PH aufgrund von hypoxischen Bedingungen ist.

Liu et al. (2015) zeigen in einer Studie zur Hypoxie-induzierten PH, dass die Behandlung mit Baicalin eine Verbesserung der hämodynamischen Faktoren einschließlich mPAP, mSAP und RV/(LV+S)% bewirkt. Außerdem reduziert Baicalin die Protein- und mRNA-Expression von Kollagen I im Lungengewebe, was ein Index für die PH-Progression ist. Es ist anzumerken, dass Baicalin eine geringe Wirkung auf die Kollagen-III-Protein- und mRNA-Expression hat, verglichen mit seiner großen Wirkung auf die Kollagen-I-mRNA- und Protein-Expression. Baicalin erhöht die Expression von ADAMTS1 und hemmt somit die Expression von Kollagen I. Daher kann Baicain aufgrund seiner hemmenden Wirkung auf die Kollagen-I-Synthese und der Verbesserung der hämodynamischen Faktoren als Behandlung für PH in Betracht gezogen werden (Liu et al., 2015).

Huang et al. (2014) zeigten in einer Studie an HPASMCs, die TGF-β1 ausgesetzt waren, dass die Behandlung mit Baicalin die Expression von HIF-1α und AhR, die für die Zellproliferation verantwortlich sind, verringert. Die Behandlung mit Baicalin verursacht also in vitro eine Verringerung der Proliferation und kann zur Verbesserung der durch PH verursachten Bedingungen in Betracht gezogen werden. Die Studien belegen, dass die Behandlung mit Baicalin die PH durch einen Anti-Proliferations-Effekt, der durch den AhR-Signalweg vermittelt wird, verbessern kann.

Hsu et al. (2018) zeigen in einer Studie zur MCT-induzierten PH bei Ratten, dass die Behandlung mit Baicalin zu einer Verbesserung der hämodynamischen Indikatoren wie RVSP und RVH führt, außerdem zu einer Reduktion der ET-1- und ETA (ETAR)-Proteinrezeptorexpression in der Lunge und damit zu einer Unterdrückung des Akt/ERK1/2/GSK3β/β-Catenin-Signalwegs. Die Aktivierung dieses Weges führt zu einem Anstieg der ET-1-Expression und zur Progression der PH. Zusätzlich wurde bei den behandelten Ratten eine Reduktion der Superoxidproduktion und eine Erhöhung der Expression von eNOS beobachtet. Es wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Baicalin zu einer Verringerung des von Willebrand-Faktors (vWF) führt, der ein Marker für Endothelverletzungen ist (Hsu et al., 2018). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Baicalin als eine potente Behandlung für PH in Betracht gezogen werden kann.

Berberin

Berberin ist ein Isochinolin-Alkaloid, das aus einigen chinesischen Kräutern wie dem Rhizom von Coptidis gewonnen wird (Zhu und Qian, 2006). Es hat viele pharmakologische Aktivitäten: antimikrobiell, antiproliferativ, kardioprotektiv, antidiabetisch, gegen Krebs und andere (Gao et al., 2017; Neag et al., 2018; Belwal et al., 2020).

Luo et al. (2018) zeigen in einer Studie, dass die Behandlung mit Berberin zu einer Abnahme der Phosphorylierung der Proteinphosphatase 2A (PP2Ac) führt, die eine wichtige Rolle bei der Progression der PH spielt. Daher verursacht die Abnahme der PP2Ac-Expression eine Abnahme der Proliferation und Migration von PASMCs, was zu einer Verbesserung der PH führt; außerdem führt die Behandlung mit Berberin zu einer Verbesserung der hämodynamischen Indikatoren wie RV/(LV + S) und zu einer Verringerung der prozentualen medialen Wanddicke.
Carvacrol

Carvacrol ist ein monoterpenoides Phenol, das aus den Blättern von Oregano (Origanum spp.) und Thymian (Thymus spp.) gewonnen wird. Einige der wichtigsten pharmakologischen Aktivitäten von Carvacrol sind antibakteriell, antiviral, antioxidativ und krebshemmend (Sökmen et al., 2004).

Zhang et al. (2016) zeigten in einer Studie zur Hypoxie-induzierten PH bei Ratten, dass Carvacrol die RVH und die Verdickung der Lungenarterien reduziert. Außerdem kann es oxidativen Stress reduzieren, indem es die SOD- und GSH-Aktivität erhöht und die MDA-Werte in PASMCs senkt. Die Behandlung mit Carvacrol reduziert die Spiegel der mRNA- und Proteinexpression von Bcl-2 (anti-apoptotisches Protein) und reduziert die Procaspase-3-Expression, erhöht die Caspase-3-Expression und kann so die Apoptose der PASMCs erhöhen. Außerdem erhöhen ERK1/2 und Akt das Zellüberleben und verringern die Apoptose. Zusätzlich hemmt die Carvacrol-Behandlung den ERK1/2- und PI3K/Akt-Weg. All diese Befunde zeigen, dass Carvacrol die PH verbessern kann, indem es die Apoptose erhöht und den oxidativen Stress in PASMCs verringert.
Genistein

Genistein ist ein Phytoöstrogen, das eine höhere Affinität zu ERβ im Vergleich zu ERα hat. Diese natürliche Verbindung hat viele pharmakologische Aktivitäten wie z.B. vasodilatatorisch, kardioprotektiv und entzündungshemmend. Es wurde vorgeschlagen, dass Genistein eine schützende Wirkung auf die PH-Progression hat (Homma et al., 2006).

Matori et al. (2012) zeigen in einer Studie zur MCT-induzierten PH, dass die Behandlung mit Genistein hämodynamische Indikatoren einschließlich RVP, RVH, RVEF und RV-Dilatation verbessern kann. Genistein vermindert auch die pulmonale Fibrose und Gewebeverletzungen durch PH. Genistein verursacht eine Erhöhung der Proteinexpression von ERβ in Lunge und RV. In-vitro-Studien zeigen, dass Genistein die Proliferation von HPASMCs und die Hypertrophie von NRVM hemmt.

Alle schützenden Wirkungen von Genistein auf PH hängen mit seiner phytoöstrogenen Aktivität zusammen. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass Östrogene eine schützende Wirkung gegen kardiovaskuläre und PH-Erkrankungen haben, und diese Wirkung erfolgt über den Östrogenrezeptor-β (ERβ) (Umar et al., 2011). Daher kann Genistein als Phytoöstrogen die PH-Ergebnisse modulieren, indem es auf die ERβ-Expression einwirkt.
Ginsenosid Rb1

Ginsenosid Rb1 ist einer der Phytochemikalien aus Panax ginseng, der viele pharmakologische Aktivitäten zeigt, insbesondere bei der Behandlung von Herz- und Lungenkrankheiten wie der Behandlung von Endothelverletzungen und Entzündungsstörungen in endothelialen glatten Muskelzellen (Yu et al., 2007; Li et al., 2011).

Wang R. X. et al. (2015) zeigten bei einer Untersuchung von Hypoxie und MCT-induzierter PH bei Ratten, dass die Behandlung mit Ginsenosid Rb1 die PH in vivo und in vitro verbessert, indem sie das RV/(LV+S)-Verhältnis verbessert, die Expression von ET-1 und SOCE reduziert und eine Entspannung in den PAs induziert. Die Konzentration von zytosolischem Ca2+ wird durch SOCE in PASMCs reguliert und ist ein Schlüsselfaktor für Kontraktion und Proliferation von PASMCs. Ginsenosid Rb1 wirkt therapeutisch, indem es die ET-1- und SOCE-Expression reduziert und die Kontraktion verringert, so dass es als eine Behandlung für PH in Betracht gezogen werden kann.
Isorhynchophyllin

Isorhynchophyllin ist ein Alkaloid, das aus Uncaria rhynchophylla (Miq.) Miq. ex Havil. gewonnen wird und in der traditionellen Medizin vor allem zur Behandlung von Herz- und Hirnerkrankungen eingesetzt wird (Zhou und Zhou, 2012). Einige der pharmakologischen Aktivitäten von Isorhynchophyllin umfassen die Reduktion von oxidativem Stress, Apoptose, Antikrebs und Entzündungshemmung (Kawakami et al., 2011).

Isorhynchophyllin

Isorhynchophyllin ist ein Alkaloid, das aus Uncaria rhynchophylla (Miq.) Miq. ex Havil. gewonnen wird und in der traditionellen Medizin vor allem zur Behandlung von Herz- und Hirnerkrankungen eingesetzt wird (Zhou und Zhou, 2012). Einige der pharmakologischen Aktivitäten von Isorhynchophyllin umfassen die Reduktion von oxidativem Stress, Apoptose, Antikrebs und Entzündungshemmung (Kawakami et al., 2011).

Guo et al. (2014) zeigen in einer Studie über MCT-induzierte PH bei Ratten, dass die Behandlung mit Isorhynchophyllin die RVP und RVH verbessern kann. Außerdem kann Isorhynchophyllin die Proliferation von PASMCs in vitro reduzieren. Sie zeigten auch, dass Isorhynchophyllin die Expression von Cyclin D1 und CDK6 reduzieren kann und die Expression von p27Kip1 erhöhen kann und somit den Zellzyklus regulieren und die Proliferation reduzieren kann. Isorhynchophyllin hemmt ERK1/2- und STAT3-Signalwege und kann auf diese Weise das Zellwachstum unterdrücken (Guo et al., 2014). All diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Isorhynchophyllin als eine wirksame Behandlung für PH angesehen werden kann, die eine Regulierung des Zellzyklus bewirkt und das Zellwachstum und die Proliferation hemmt.
Magnesiumlithospermat B

Magnesiumlithospermat B ist eine Phytochemikalie, die aus Salvia miltiorrhiza isoliert wurde. Studien zeigen, dass Magnesiumlithospermat B ein starkes Antioxidans ist, das seine Wirkung durch Hemmung der NADPH-Oxidase entfaltet; NADPH-Oxidase (NOX) ist ein Faktor, der zu erhöhter ROS und Zellschädigung beiträgt (Lou et al., 2015; Jin et al., 2016).

Li et al. (2019) zeigen in einer in vivo- und in vitro-Untersuchung, dass die Behandlung von pulmonal-hypertensiven Ratten und PASMCs mit Magnesiumlithospermat B die Expression von NOX2 und NOX4 sowie ERK in PAs reduziert und auch die ROS- und H2O2-Spiegel senkt. In PASMCs reduziert es OPN und Cyclin D1 und erhöht die Expression von α-SMA und SM22α (kontraktile Gene mit hoher bzw. niedriger Proliferationsrate). Basierend auf diesen Befunden kann Magnesiumlithospermat B also als potente Behandlung der PH durch Modulation des oxidativen Stresses in PAs von Tieren und Modulation kontraktiler Gene in PASMCs angesehen werden.
Nobiletin

Nobiletin ist ein Flavonoid, das aus den Schalen von Zitrusfrüchten gewonnen wird. Diese Verbindung hat viele Anwendungen aufgrund ihrer biologischen Aktivitäten wie entzündungshemmend, antioxidativ und anti-Tumor (Huang et al., 2016).

Cheng et al. (2017) wiesen in einer Studie an MCT-induzierten pulmonal-hypertensiven Ratten darauf hin, dass die Behandlung mit Nobiletin zu einer Verbesserung der hämodynamischen Indikatoren wie RVSP und RVH führt und somit einen positiven Effekt auf das durch Hypoxie induzierte pulmonal-vaskuläre Remodeling hat. Unter in vitro-Bedingungen unterdrückt Nobiletin die PDGF-BB-, Src- und STAT3-Phosphorylierung, danach unterdrückt es Pim1 und NFATc2, die Zielgene von Src und STAT3 sind. Schließlich hemmt diese Genkaskade die Proliferation. Daher kann Nobiletin das Fortschreiten der PH durch seine hemmende Wirkung auf die Src/STAT3-Achse verhindern, die einer der Wege der Proliferation ist.
Oxymatrin

Oxymatrin ist eine Phytochemikalie, die in Sophora flavescens Ait. gefunden wird und viele pharmakologische Aktivitäten wie entzündungshemmende und antioxidative Aktivitäten zeigt, insbesondere in Lungen- und Herzgeweben, im Vergleich zu anderen Organen (Jun-xue und Guo-jun, 2000); Studien zeigen seine schützende Wirkung gegen Lungenverletzungen (Xu et al., 2005).

Zhang et al. (2014) zeigen bei einer Untersuchung von Hypoxie und MCT-induzierter PH bei Ratten (in vivo) und PASMCs (in vitro), dass es eine Verbesserung der PH bewirkt, indem es die mRNA-Expression von Entzündungsfaktoren, Chemokinen und Zytokinen, Wachstums- und Adhäsionsfaktoren einschließlich MCP-1, IL-6, SDF-1, TGF-β, VEGF, ICAM-1 und VCAM-1 reduziert. Es verbessert auch die hämodynamischen Indikatoren. Darüber hinaus verringert Oxymatrin die Expression von HIF-1α und p-NF-κB im Lungengewebe und erhöht antioxidative Faktoren wie Nrf2, SOD, Ho-1 und GSH in PASMCs. Diese Phytochemikalie kann die PH in vitro und in vivo und sowohl in Hypoxie- als auch in MCT-Modellen durch ihre antioxidativen, antiproliferativen und antiinflammatorischen Effekte modulieren.
Panax notoginseng Saponine

Panax notoginseng Saponine (PNS) sind Verbindungen, die in der traditionellen chinesischen Medizin aufgrund ihrer biologischen und therapeutischen Aktivitäten wie gefäßerweiternde, antioxidative und hemmende Wirkung auf den Rezeptor der spannungsabhängigen Ca2+-Kanäle der vaskulären glatten Muskulatur verwendet werden (Chu et al., 2007).

Zhao et al. (2015) zeigen in einer Studie zur PNS-Injektion bei pulmonal-hypertensiven Ratten, die durch Hypoxie induziert wurden, dass PNS hämodynamische Indikatoren wie mPAP, mCAP und RV/(LV+S)-Verhältnis verbessern kann und somit die Expression von p38MAPK mRNA im Lungengewebe von pulmonal-hypertensiven Ratten reduzieren kann. P38MAPK ist ein wichtiger Index für physiologischen Stress und seine Expression steigt während der PH-Progression an. Den Studien zufolge könnte PNS also als eine Behandlung für PH in Betracht gezogen werden.
Polydatin

Polydatin ist eine Phytochemikalie, die aus Polygonum cuspidatum gewonnen wird und viele pharmakologische und therapeutische Aktivitäten hat, wie z. B. entzündungshemmend, antioxidativ, krebshemmend und Hemmung der Thrombozytenaggregation (Miao et al., 2011).

Studien zeigen, dass während der Progression der PH ein Anstieg der Endothelin- und Angiotensin-II-Spiegel zu einer Verringerung der Bioverfügbarkeit von NO führt (Berger et al., 2009). Miao et al. (2012) zeigten in einer Untersuchung zur Hypoxie-induzierten PH bei Ratten, dass die Behandlung mit Polydatin die NO-Spiegel über die Reduktion der Endothelin- und Angiotensin-II-Spiegel in Lunge und Serum erhöht. Es bewirkt auch eine Verbesserung der hämodynamischen Indikatoren wie mPAP, mCAP und RVH.
Punicalagin

Punicalagin ist eine Phytochemikalie, die aus Granatapfelsaft isoliert wird und aufgrund ihres hohen antioxidativen Gehalts viele pharmakologische Aktivitäten aufweist (Xu et al., 2015); außerdem wurde berichtet, dass Punicalagin zur Behandlung von Lungenerkrankungen in Tiermodellen eingesetzt wird (Peng et al., 2015).

Shao et al. (2016) zeigen bei einer Untersuchung der Hypoxie-induzierten PH bei Ratten, dass die Behandlung mit Punicalagin die hämodynamischen Indikatoren verbessert und eine Entspannung durch die Verstärkung des NO-cGMP-Signalweges in den PAs induziert. Außerdem reduziert diese Phytochemikalie den oxidativen Stress und erhöht die mRNA-Expression von MMP-9, HIF-1α, VEGFA, NF-kB und TNF-α im Lungengewebe der Tiere. Alle diese Faktoren erhöhen sich unter Hypoxie-Bedingungen und wie erwähnt, kehrten sie durch die Behandlung mit Punicalagin auf ihr normales Niveau zurück. Daher kann diese Phytochemikalie als eine effektive Behandlung für PH betrachtet werden.
Quercetin

Quercetin ist ein Flavonoid, das in einer Vielzahl von Pflanzen und Früchten vorkommt und viele biologische Aktivitäten aufweist, wie z.B. antioxidativ, entzündungshemmend, antitumorös, antiproliferativ, Apoptose induzierend, antimetastatisch, gefäßerweiternd und blutdrucksenkend (Muhammad et al., 2015). Außerdem wurde vermutet, dass Quercetin die Progression von PH bei Ratten hemmt (Morales-Cano et al., 2014).

He et al. (2015) zeigten in einer Studie zur Hypoxie-induzierten PH bei Ratten, dass die Behandlung mit Quercetin hämodynamische Indikatoren wie PAH und RVH verbessert. Quercetin kann die Proliferation von PASMCs hemmen und durch Hemmung des TrkA/AKT-Signalweges Apoptose in den Zellen induzieren. Es wurde bestätigt, dass Quercetin die BAX-Expression erhöht und die Expression von Bcl-2 vermindert. Zusätzlich bewirkt Quercetin einen Anstieg von Cyclin D1 und eine Abnahme der Expression von Cyclin B1 und Cdc2-Protein. Diese sind für die Zellzyklusregulation verantwortlich und reduzieren die Expression von MMP2, MMP9, CXCR4, Integrin β1 und Integrin α5, die für die Zellmigration verantwortlich sind. Gao, H. et al. (2012) zeigten bei einer Untersuchung an MCT-induzierten pulmonal-hypertensiven Ratten, dass die Behandlung mit Quercetin die Proliferation in PASMCs über die Reduktion der Expression des PCNA-Gens reduziert, außerdem reduziert Quercetin mPAP und RVH und WT bei behandelten Ratten. Sie zeigen also, dass Quercetin seine therapeutische Wirkung durch Hemmung der Proliferation in PASMCs ausübt. Daher kann Quercetin durch seinen präventiven Effekt auf die Migration und durch seinen Apoptose-induzierenden Effekt als Behandlung für PH in Betracht gezogen werden.
Resveratrol

Resveratrol ist ein starkes Antioxidans mit einer polyphenolischen Struktur. Es hat viele biologische Aktivitäten und hat daher viele therapeutische Anwendungen wie entzündungshemmend, antioxidativ und Anti-Aging (Ji et al., 2013; Yeung et al., 2019). Die Anti-Krebs-Aktivität von Resveratrol ist auf seine Hemmung von ACT zurückzuführen, was zu einer Erhöhung der Apoptose in menschlichen Gebärmutterkrebszellen führt (Testa und Bellacosa, 2001).

Guan et al. (2017) zeigten in einer Studie an Lungenarterien-Gefäß-Glattmuskelzellen (PASMCs), die einer Hypoxie ausgesetzt wurden, dass die Behandlung mit Resveratrol die Proliferation und Migration von PASMCs hemmen und danach die AKT- und p-AKT-Expression in PAMSCs reduzieren kann. Außerdem vermindert Resveratrol die Expression von MMP-2 und MMP-9. MMPs sind für eine erhöhte Migration und Proliferation von PASMCs verantwortlich, indem sie den PI3K/AKT-Signalweg aktivieren (Shivakrupa et al., 2003).

Es wurde vorgeschlagen, dass Resveratrol die Expression von NO erhöhen, Entzündungen, Zellproliferation und oxidativen Stress verringern kann. Daher könnte es die Funktion des Endothels der Lungenarterie und die PH verbessern. Darüber hinaus kann Resveratrol Dysfunktionen der Lungenarteriengefäße von Ratten (wie Entzündung und Kontraktion, die zu PAH führen) und Kardiomyozyten-Hypertrophie hemmen (Paffett et al., 2012).

während einer Studie über Hypoxie-induzierte PH in vivo und in vitro, zeigte, dass Resveratrol PH verbessern könnte und entzündliche Mediatoren in der Lunge von Ratten reduzieren könnte. Außerdem bewirkte die Behandlung mit Resveratrol eine Abnahme von H2O2 in der Lunge von Ratten. HIF-1α ist ein wichtiges Gen in der PH-Progression, NO und ROS aktivieren die HIF-1α-Expression (Prabhakar und Semenza, 2012) und Resveratrol verringert seine Expression durch seine antioxidative Aktivität. Die Expression der Proteine Trx-1 und Nrf-2 wurde durch Resveratrol erhöht. Nrf2 ist ein antioxidativer Marker, der ausgleichende Effekte auf antioxidative Proteine wie Trx-1 hat. Resveratrol erhöht die GSH- und SOD-Aktivitäten, die Trx-1- und Nrf-2-Proteinspiegel in PASMCs und es verringert die Proliferation von PASMCs sowie die ROS- und H2O2-Produktion und die Expression von HIF-1α. All diese Marker zeigen, dass Resveratrol ein starkes Antioxidans ist (Xu et al., 2016).

Trimethoxystilben (TMS) ist eine durch Methylierung von Resveratrol synthetisierte Verbindung, die im Vergleich zu Resveratrol mehr Aktivitäten und eine geringe Toxizität aufweist (Ma et al., 2009). Gao, G., et al. (2012) zeigen in einer In-vitro-Studie an PASMCs, dass TMS bei der Behandlung von PH im Vergleich zu Resveratrol potenter ist, indem es die Induktion von Apoptose erhöht und die Zellproliferation verringert. Daher wird vorgeschlagen, dass Resveratrol aufgrund seiner antioxidativen und antiproliferativen Aktivitäten eine wirksame Behandlung für PH sein kann.
Rhoifolin, Apiin und Luteolin

Rhoifolin, Apiin und Luteolin sind drei Arten von Flavonoiden, die in der traditionellen Medizin verwendet werden. Studien zeigen, dass Flavonoide in den meisten Gemüsen und Pflanzen vorhanden sind. Einige der biologischen und pharmakologischen Aktivitäten dieser Flavonoide sind entzündungshemmend, antiallergisch und spasmolytisch (Gabor, 1986). Es wurde vorgeschlagen, daß Luteolin, Apiin und Rhoifolin hemmende Wirkungen auf die langsamen Fasern des Hundeherzens haben; außerdem können sie den Aortendruck und den kapillaren Lungendruck bei normalen Tieren senken (Occhiuto et al., 1988).

Occhiuto und Limardi (1994) zeigten in einer Studie über Hypoxie-induzierte PH bei Hunden, daß strukturelle Veränderungen der Flavonoide (Luteolin, Apiin und Rhoifolin) signifikante Veränderungen in der antihypertensiven Aktivität verursachen. Sie zeigten, dass Rhoifolin den Aortendruck reduziert, aber keinen Effekt auf den pulmonalen Gefäßwiderstand hat, während Luteolin und Apiin antihypertensive Eigenschaften haben.
Salidrosid

Salidrosid ist eine Phytochemikalie, die aus Rhodiola rosea L. isoliert wurde, die weithin für die PH-Behandlung verwendet wird und viele pharmakologische Anwendungen hat, wie z. B. Antioxidans, Antikrebs, Antiinflammation und Immunsystemverstärker (Panossian und Wagner, 2005; Guan et al., 2011).

Huang et al. (2015) zeigten in einer Untersuchung an pulmonal-hypertensiven Mäusen, dass die Behandlung mit Salidrosid die RVH in den behandelten Mäusen reduziert und die Caspase-3, BAX, A2aR erhöht und die BCL2-Expression in PASMCs reduziert. Adenosin A2aR hat einen schützenden Effekt bei der PH-Progression und hemmt den vaskulären Remodeling-Prozess. Nach dieser Studie kann Salidrosid also als Heilmittel für PH durch die Regulierung des Apoptosewegs betrachtet werden.

während einer Untersuchung an pulmonal-hypertensiven Mäusen gezeigt, dass die Behandlung mit Salidrosid die RVH in den behandelten Mäusen reduziert und die Caspase-3, BAX, A2aR erhöht und die BCL2-Expression in PASMCs reduziert. Adenosin A2aR hat einen schützenden Effekt bei der PH-Progression und hemmt den vaskulären Remodeling-Prozess. Nach dieser Studie kann Salidrosid also als Heilmittel für PH durch die Regulierung des Apoptosewegs betrachtet werden.
Diskussion

PH ist eine fortschreitende Erkrankung, die durch einen Anstieg des pulmonalen Blutdrucks, rechtsventrikuläre Hypertrophie und Verdickung der vaskulären Intima, Media und Adventitia gekennzeichnet ist (Voelkel et al., 2012). Die Gefäßverdickung ist auf eine erhöhte Proliferation und Apoptoseresistenz der PASMCs zurückzuführen (Xu et al., 2016). Viele Signalwege sind dafür verantwortlich, wie z. B. der Ca2+-Signalweg (Reyes et al., 2018); JAK/STAT (Wang et al., 2005); RhoA/ROCKs (Antoniu, 2012); Notch (Yamamura et al., 2014) und Src/STAT3 (Paulin et al., 2011).

Trotz der jüngsten Fortschritte in der Medizin und Pharmazie sind industrielle Heilmittel nicht ausreichend, um das Fortschreiten der PH zu verhindern (Lythgoe et al., 2016). Daher scheint die Einführung und Bewertung von Naturstoffen, die bei der Behandlung von PH wirksam sind, notwendig.

Laut unserer Studie gehören zu den chemischen Verbindungen, die bei der Behandlung von PH wirksam sind, Flavonoide, Isoflavonoide, monoterpenoide Phenole DMDS, polymethoxylierte Flavone, Terpenoide, Phytoesterogene, Isochinolinalkaloide, Saponine, Polysaccharide, tetrazyklisches Oxindolalkaloid.

Alle Kräuter und Phytochemikalien induzieren ihre therapeutische Wirkung über einen der 6 Wege (Abbildung 2):

a. Antiproliferation: Zu den

OMNIA TEMPUS HABENT

Diagnose IPAH im Februar 2013, in Behandlung bei OA Dr. Ulrich Krüger, Herzzentrum Duisburg, Medikamente: Sildenafil, Bosentan jetzt Macitentan, Subkutane Treprostinilpumpe, 24/7 Sauerstoff, Marcumar, Diuretika

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