Benzbromaron als mögliche PAH-Therapie auf Basis der Harnsäure-Achse (2016)

erj.ersjournals.com/content/48/suppl_60/PA5102


Harnsäure verursacht eine übermäßige Proliferation der pulmonal-arteriellen glatten Muskelzellen durch URATv1-Hochregulierung bei pulmonal-arterieller Hypertonie
Yuichi Tamura, Ly Tu, Tsunehisa Yamamoto, Carole Phan, Raphael Thuillet, Alice Huertas, Morane Le Hiress, Elie Fadele, Marc Humbert, Christophe Guignabert
European Respiratory Journal 2016 48: PA5102; DOI: 10.1183/13993003.congress-2016.PA5102

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Abstract

Hintergrund: Erhöhte Harnsäurespiegel (UA) im Serum von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) sind mit dem Schweregrad und den klinischen Ergebnissen assoziiert. Der pathophysiologische Beitrag von UA zum pulmonal-vaskulären Remodeling bei PAH bleibt jedoch unbekannt.

Ziele: Untersuchung der pathophysiologischen Rolle von UA bei experimenteller und humaner PAH und Bewertung des translationalen Potenzials von Benzbromaron, einem Inhibitor gegen den UA-Transporter URATv1.

Methoden: Wir untersuchten den Serum-UA-Spiegel und das Expressionsmuster von URATv1 in kultivierten glatten Lungenarterienmuskelzellen (PA-SMCs) und in der Lunge von 10 Kontrollen (CTR) und 10 Patienten mit idiopathischer PAH (IPAH). Darüber hinaus wurden die präventiven und kurativen Effekte von Benzbromaron in zwei experimentellen Modellen der pulmonalen Hypertonie (PH) getestet.

Ergebnisse: Bei IPAH fanden wir im Vergleich zu Kontrollen erhöhte Serum-UA-Spiegel und eine starke Immunreaktivität für URATv1 in den Medien remodellierter Pulmonalarterien und kultivierter PA-SMCs von IPAH-Patienten. Diese Befunde wurden auch in vivo mit hohen in situ-Spiegeln von URATv1 in PA-SMCs von PH-Ratten repliziert. In Übereinstimmung mit diesen Befunden konnten wir auch in vitro zeigen, dass die Hochregulierung von URATv1 zu einer erhöhten proliferativen Reaktion auf UA in PA-SMCs von IPAH-Patienten im Vergleich zu CTR-Zellen beiträgt, ein Phänomen, das durch Benzbromaron aufgehoben wurde. Schließlich fanden wir, dass Benzbromaron die etablierte PH in den Rattenmodellen mit Monocrotalin und SU5416+Hypoxie teilweise verhindert und umkehrt.

Schlussfolgerungen: Unsere Ergebnisse unterstützen die Möglichkeit, dass die Blockade des UA-Transporters einen vielversprechenden neuen Ansatz zur Behandlung der PAH darstellen könnte.

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