Studie Seralutinib, (GB002)

www.gossamerbio.com/pipeline/pipeline-overview/

clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04456998

gsrs.ncats.nih.gov/app/substance/e8f86284

www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/circ.140.suppl_1.11102?af=R

Abstract 11102: Gb002, ein neuartiger inhalativer Pdgfr-Kinase-Inhibitor, zeigt Wirksamkeit im Su5416-Hypoxie-Rattenmodell der pulmonalen arteriellen Hypertonie (pah)
Anna Galkin
, Bryan Clemons
, Eduardo Garcia
, Jennifer Brooks
, Debbie Slee
, Luisa Salter-Cid
, Larry Zisman
Ursprünglich veröffentlicht11 Nov 2019Circulation. 2019;140:A11102

Abstract

Einleitung: Die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) ist eine fortschreitende Erkrankung, die durch übermäßige Proliferation glatter Muskelzellen, Gefäßumbau, erhöhten pulmonal-arteriellen Druck und rechtsventrikuläre Hypertrophie gekennzeichnet ist. Der Thrombozyten-Wachstumsfaktor (PDGF)-Signalweg ist bei humaner PAH aktiviert und spielt eine wichtige Rolle bei der BMPR2-Regulation. Der nicht-selektive PDGFR-Inhibitor Imatinib zeigte bei Patienten mit fortgeschrittener PAH eine Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit und der Hämodynamik; allerdings traten bei der systemischen Verabreichung schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf.

Hypothese: Wir stellten die Hypothese auf, dass die lokale Verabreichung von GB002, einem neuartigen potenten PDGFRα/β-Inhibitor, in der Lunge zu einem vorteilhaften vaskulären Reverse-Remodeling und einer verbesserten kardiopulmonalen Hämodynamik führen würde, während die systemische Exposition begrenzt wird.

Materialien und Methoden: Wir untersuchten eine Trockenpulverformulierung von GB002, verabreicht durch Inhalation, auf die Krankheitsprogression im SU5416-Hypoxie-Rattenmodell (SU5416/H) der PAH. Die Behandlung mit GB002 wurde eingeleitet, nachdem eine etablierte PAH durch Echokardiographie nach einer einmaligen 20 mg/kg SUGEN-Injektion bestätigt wurde, gefolgt von 3 Wochen Hypoxie und 2 Wochen Normoxie. Die statistische Analyse wurde mit einer einseitigen ANOVA durchgeführt. Die Signifikanz wurde auf p<0,05 festgelegt. Die dargestellten Daten sind Mittelwerte +/- SEM.

Ergebnisse: Die zweiwöchige Behandlung mit GB002 reduzierte signifikant den rechtsventrikulären systolischen Druck (Kontroll-PAH 85,2 ± 11 mmHg (n=7) vs. GB002 46,7±3,9 mmHg (n=9), p<0,005) und den mittleren Pulmonalarteriendruck (Kontroll-PAH 50,4 ± 5,4 mmHg (n=7) vs. GB002 31,9±2,6 mmHg (n=9), p<0,005). Die hämodynamischen Veränderungen wurden begleitet von einer reduzierten Muskularisierung der Lungenarterien und einer Wiederherstellung der BMPR2-Proteinexpression in den Lungenlappen der mit GB002 behandelten Tiere. Parallel dazu wurden verringerte Plasmaspiegel von NT-proBNP und PDGF-B beobachtet, zusammen mit einer Modulation pro-inflammatorischer Zytokine. GB002 war gut verträglich.

Schlussfolgerungen: Diese Daten zeigen, dass die lokale Verabreichung von GB002 im SU5416/H-Modell bei mehreren Messgrößen der Krankheitsaktivität wirksam ist. Die GB002-Behandlung ist mit einem Krankheits-Remodeling verbunden, einschließlich einer verbesserten kardiopulmonalen Hämodynamik, einer reduzierten pulmonal-arteriolären Muskularisierung, einer Wiederherstellung der BMPR2-Signalisierung, einem reduzierten NT-proBNP und verbesserten Zytokinen.

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