Veränderter Fettstoffwechsel kann zur PAH-Entwicklung beitragen

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Original Studie

www.mdpi.com/1422-0067/22/3/1435/htm#

Veränderter Fettstoffwechsel kann zur PAH-Entwicklung beitragen
15. Februar 2021 Steve Bryson PhDvon Steve Bryson PhD

Adipöses (Fett-)Gewebe könnte zur Entwicklung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) beitragen. Dies ist auf bestimmte Stoffwechselveränderungen zurückzuführen, die erstmals bei Patienten und auch in Nagetiermodellen der Erkrankung gefunden wurden, so eine Studie.

Die Studie mit dem Titel "Adipokines and Metabolic Regulators in Human and Experimental Pulmonary Arterial Hypertension" wurde im International Journal of Molecular Sciences veröffentlicht.

PAH ist durch hohen Blutdruck gekennzeichnet, der durch die Verengung der Lungenarterien, der Blutgefäße, die das Blut durch die Lunge transportieren, verursacht wird.

Neuere Studien deuten darauf hin, dass PAH eine systemische Erkrankung ist, bei der Entzündungen und Stoffwechselveränderungen eine Rolle bei der Entstehung spielen. Stoffwechselerkrankungen wie Adipositas, Typ-2-Diabetes, Insulinresistenz und kardiovaskuläre Erkrankungen wurden mit der pulmonalen Hypertonie (PH) in Verbindung gebracht und sind möglicherweise an der Entstehung und Schwere der Erkrankung beteiligt.

Eine niedriggradige chronische Entzündung (Meta-Inflammation) wird oft durch metabolische Ungleichgewichte ausgelöst und ist bei Menschen mit metabolischem Syndrom häufig zu finden. Es wird angenommen, dass diese Art der Entzündung durch Immunzellen in anderen Geweben als der Lunge, einschließlich der Leber, des Dickdarms, der Skelettmuskulatur und des Fettgewebes (Fettspeicher), vermittelt wird. Dennoch ist ihr Einfluss auf die PAH nicht vollständig geklärt.

Fettgewebe ist stoffwechselaktiv und könnte mit der Entwicklung von PAH in Verbindung stehen, da es Signalproteine, so genannte Adipokine, produziert, die verschiedene Funktionen regulieren, darunter Glukose- und Fettstoffwechsel, Insulinempfindlichkeit und Entzündungen.

Um dies weiter zu untersuchen, untersuchte ein Team unter der Leitung von Forschern des Brigham and Women's Hospital in Massachusetts verschiedene Stoffwechselregulatoren in Blut und Lungengewebe, die von PAH-Patienten isoliert wurden, und untersuchte Lungen- und Fettgewebe in drei gängigen Nagetiermodellen der pulmonalen Hypertonie.

"Ein besseres Verständnis der Rolle von Adipokinen und Meta-Inflammation in der PAH-Pathogenese wird die Grundlage für therapeutische Ansätze bilden, die bei diesen Patienten von Nutzen sein könnten", schreiben die Forscher.

Die Blutproben wurden von 15 PAH-Patienten mit einem Durchschnittsalter von 38,4 Jahren entnommen, darunter vier Männer und 11 Frauen. Außerdem wurden 22 alters- und geschlechtsgleiche gesunde Kontrollpersonen als Vergleichsgruppe einbezogen.

Die Ergebnisse der Blutuntersuchung zeigten, dass die zirkulierenden Spiegel von FABP-4 - dem primären Adipokin, das vom Fettgewebe produziert wird und an der Aufnahme, dem Transport und dem Stoffwechsel von Fettsäuren beteiligt ist - bei PAH-Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant erhöht waren.

Auch das aus dem Fettgewebe stammende Adiponektin, das an der Regulierung des Glukosespiegels und des Fettsäureabbaus beteiligt ist, war signifikant erhöht, ebenso wie FGF-21, ein Signalprotein, das hauptsächlich von der Leber produziert wird und die Aufnahme von Glukose in das Fettgewebe stimuliert.

Es wurden statistisch signifikante positive Korrelationen zwischen erhöhtem FGF-21 und höheren FABP-4-Spiegeln, zwischen Adiponektin und FABP-4-Spiegeln sowie zwischen Adiponektin und FGF-21 gefunden.

Die Analyse von Lungengewebe, das von PAH-Patienten isoliert wurde, ergab im Vergleich zu Kontrollgewebeproben eine erhöhte Aktivität in den Genen, die für FABP-4, FGF-21 und das verwandte Protein PPAR-gamma kodieren - ein Regulator der Bildung von Adipozyten (Fettzellen) und der Insulinempfindlichkeit im Fettgewebe.

Das Team testete drei Rattenmodelle der PAH, darunter: das MCT-Modell, bei dem die PH durch die Chemikalie MCT ausgelöst wird; das SuHx-Rattenmodell, bei dem die Ratten eine Sugen-Injektion erhalten und drei Wochen lang einem niedrigen Sauerstoffgehalt (Hypoxie) ausgesetzt werden; und das chronische Hypoxie-Modell, bei dem die Ratten zwei Wochen lang einer Hypoxie ausgesetzt werden.

Der Blutdruck im rechten Herzventrikel war in allen drei PH-Experimentalmodellen im Vergleich zu den Kontrollen signifikant erhöht. Im linken Herzventrikel, der ein Indikator für den systemischen Blutdruck ist, gab es keinen Unterschied zwischen Kontrollen und Rattenmodellen.

Wie in menschlichen Geweben beobachtet, waren FABP-4, FGF-21 und PPAR-gamma in der Lunge in allen drei PH-Rattenmodellen signifikant hochreguliert. Während Adiponektin nicht im Lungengewebe gefunden wurde, war seine Rezeptorproduktion im SuHx-Modell signifikant erhöht.

Die PPAR-gamma-Expressionswerte waren in allen drei Rattenmodellen erhöht, wobei sie im MCT-Modell signifikant erhöht waren. Die Konzentrationen von Adiponectin und den zugehörigen Adiponectin-Rezeptoren R1 und R2 waren im MCT- und SuHx-Modell signifikant erhöht. Im hypoxischen Modell gab es einen Trend zu erhöhtem Adiponectin R1 und R2, aber ihre Werte erreichten keine statistische Signifikanz.

Die Produktion von Glut-4, einem Glukosetransporter, der die Insulin-stimulierte Glukoseaufnahme erleichtert, war in den MCT- und SuHx-Modellen signifikant erhöht und hatte einen nicht-signifikanten Trend im hypoxischen Modell. Darüber hinaus war die Produktion von PFK-1, einem der wichtigsten Regulatoren beim Glukoseabbau, im Fettgewebe in allen drei Rattenmodellen signifikant erhöht.

Pyruvat-Dehydrogenase beta und Citrat-Synthase, kritische Enzyme im Energiestoffwechsel, waren in den MCT- und SuHx-Modellen erhöht, mit einem nicht-signifikanten Trend im hypoxischen Rattenmodell.

Schließlich wurde in allen drei Rattenmodellen im Vergleich zu den Kontrollen eine signifikant erhöhte Produktion von CD36 festgestellt, das die Aufnahme von Fettsäuren in das Fettgewebe erleichtert. Ähnliche Ergebnisse wurden bei anderen Enzymen beobachtet, die am Fettsäureabbau beteiligt sind.

"Zusammenfassend berichten wir über ein Muster von dysregulierten zirkulierenden Adipokinspiegeln bei Menschen mit idiopathischer pulmonaler arterieller Hypertonie", schrieben die Forscher. "Unsere Befunde im Fettgewebe in drei experimentellen Modellen unterstützen die Annahme, dass das Fettgewebe über die Freisetzung von Adipokinen und eine veränderte Bioenergetik zur Pathogenese der PAH beitragen kann."

"Im Einklang mit der Vorstellung, dass PAH eine systemische Erkrankung ist, berichten wir zum ersten Mal über metabolische Veränderungen im Fettgewebe in experimentellen Modellen", fügten sie hinzu. "Zusätzliche Studien zur Identifizierung der zellulären Quellen dieser Adipokine, sowohl in der Lunge als auch im Fettgewebe, sind erforderlich, um mechanistische Erkenntnisse über ihre mögliche Rolle in der Krankheitspathogenese zu gewinnen."

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