Fortschritte und verbleibende Unbekannte in der Genetik von PAH

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Forscher beleuchten Fortschritte und verbleibende Unbekannte in der Genetik von PAH
30. Januar 2021
Jaime Rosenberg



Da es bei bis zu 1 von 3 Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) unbekannte Erklärungen für ihre Erkrankung und deren Pathobiologie gibt, erforscht ein Forscherteam die genetische Architektur, die über BMPR2-Mutationen hinausgeht, die bei bis zu 80 % der Patienten mit familiärer PAH und bis zu 20 % der Patienten mit idiopathischer PAH nachgewiesen wurden.

Die Identifizierung neuer interessanter Gene ist ein Ziel vieler, darunter 3 Konsortien, die groß angelegte Genomik- und Multi-omik-Programme initiiert haben. Durch diese Programme wurden mehrere neue PAH-Risikogene identifiziert, darunter Tissue Kallikrein 1 (KLK1) und Gamma-Glutamyl-Carboxylase (GGCX). Innerhalb einer Stichprobe von Patienten mit PAH der Gruppe 1 identifizierten die Forscher 12 Fälle, die KLK1-Varianten und 28 Fälle, die GGCX-Varianten in sich trugen.

Die Forschergruppe, die die Arbeit verfasst hat, identifizierte KDR als PAH-Kandidatengen, nachdem sie eine neuartige Bayes'sche Vergleichsmethode bei tief phänotypisierten Patienten eingesetzt hatte.


"Wir fanden heraus, dass Protein-trunkierende Varianten (PTV) in KDR stark mit einer signifikant reduzierten KCO und einem höheren Alter des Ausbruchs assoziiert waren", schreiben die Forscher. "Zusätzlich zur statistischen Evidenz, die mit biologischer Plausibilität einhergeht, identifizierten wir auch einen Fall mit einer Familienanamnese, was zusammen mit einem kürzlich veröffentlichten Fallbericht von zwei Familien, in denen PTVs in KDR mit dem Phänotyp der PAH und signifikant reduzierter KCO segregierten, drei berichtete Fälle mit familiärer Segregation ergibt."

Mit mehr bekannten Genen, die bei PAH eine Rolle spielen, steigt auch der Bedarf an Gentests, obwohl die Forscher der Studie anmerken, dass fast 80 % der Anbieter nie oder nur selten Gentests für ihre Patienten anbieten. Interessanterweise ist der am häufigsten genannte Grund für das Angebot von Gentests die Anfrage von Patienten, so die Forscher.

Es gibt auch Forschungen zu Faktoren, die die Krankheits-Penetranz und -Expressivität beeinflussen. Dabei wurden der Mutationstyp, individuelle Variationen in der Genexpression, epigenetische und Umweltfaktoren sowie Alter und Geschlecht als Faktoren festgestellt.

"Es wurde auch festgestellt, dass die variable Genexpression einen Einfluss auf die PAH-Penetranz hat; die Expressionswerte von Wildtyp-BMPR2 aus dem Transkript des nicht betroffenen Allels waren bei gesunden Trägern höher als bei betroffenen Personen", schreiben die Forscher. "Zusätzlich zeigte die Analyse von genetischen Varianten, die das alternative Spleißen von BMPR2 beeinflussen, dass Patienten ein höheres Isoform B/A-Verhältnis haben als Träger. Darüber hinaus wurde in einer In-vitro-Studie an patientenspezifischen, aus induzierten pluripotenten Stammzellen abgeleiteten Endothelzellen gezeigt, dass die Herabregulierung endogener Rezeptorantagonisten und die Hochregulierung von Rezeptoraktivatoren die beeinträchtigte BMPR2-Signalgebung bei nicht betroffenen BMPR2-Mutationsträgern kompensieren könnte."

In der Zwischenzeit ist der Einfluss von Umweltfaktoren auf die PAH-Penetranz noch weitgehend unbekannt, obwohl in der Literatur Hinweise zu finden sind, dass die BMPR2-Expression und der Abbau durch virale Proteine und Kokain beeinflusst werden können.

Referenz

Swietlik E, Gräf S, Morrell N. The role of genomics and genetics in pulmonary arterial hypertension. Glob Cardiol Sci Pract. 2020; 2020(1): e202013.



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