Beziehung zwischen Östrogen und BMPR2

www.ajmc.com/view/sex-genetics-and-the-r...rterial-hypertension

Obwohl die Forschung BMPR2-Mutationen als Assoziationen mit der Entwicklung der pulmonalen arteriellen Hypertonie zementiert hat, sind die Keimbahnmutationen nicht der einzige Übeltäter.

Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine vielschichtige Erkrankung, die aus Interaktionen zwischen Östrogenen, Östrogen-Metaboliten und BMPR2-Signalen besteht, wie neue Forschungsergebnisse zeigen.

Obwohl die Forschung BMPR2-Mutationen als Assoziationen mit der Entwicklung von PAH zementiert hat, sind die Keimbahnmutationen nicht der einzige Übeltäter, sagen die Forscher, die argumentieren, dass andere, zusätzliche genetische und Umweltfaktoren eine Rolle spielen. Mutationen in mehreren Komponenten des BMPR2-Signalweges wurden ebenfalls mit der Entwicklung von PAH in Verbindung gebracht, darunter ALK1, SMAD8, BMP9 und CAV1.

"Trotz der starken Assoziation zwischen BMPR2-Mutationen und der Entwicklung von PAH und trotz der hohen Häufigkeit von BMPR2-Mutationen bei vererbbarer PAH reicht es nicht aus, nur eine BMPR2-Mutation zu haben; heterozygote Träger von schädlichen BMPR2-Mutationen haben nur ein Lebenszeitrisiko von etwa 20 % für die Krankheit", erklärten die Forscher. "Jahrzehntelange Untersuchungen haben gezeigt, dass es wahrscheinlich mehrere genetische und umweltbedingte 'zweite Treffer' gibt, die notwendig sein können, um die Entwicklung von PAH im Zusammenhang mit einer schädlichen BMPR2-Mutation voranzutreiben."

Die Feinheiten der PAH können durch die Rolle, die Östrogen und Östrogenmetaboliten bei der Erkrankung spielen, verdeutlicht werden. Zum Beispiel haben einige Tiermodelle vorgeschlagen, dass die 2 gegen PH in Anwesenheit von anderen provozierenden Faktoren zu schützen, während menschliche Studien haben vorgeschlagen, dass weibliche Vorherrschaft tatsächlich erhöht das Risiko von PAH. Und obwohl Frauen, die schädliche BMPR2-Varianten in sich tragen, mit höherer Wahrscheinlichkeit an PAH erkranken, ist die Wahrscheinlichkeit einer schweren Erkrankung bei ihnen geringer als bei Männern.

Die Forscher argumentieren jedoch, dass die Rolle von Östrogen und Östrogenmetaboliten kein vollständiges Bild der Geschlechtsunterschiede bei PAH zeichnet. Zu diesen Unterschieden gehört auch die Anpassung des rechten Ventrikels (RV) an die chronische pulmonale Hypertonie, wobei einige Untersuchungen darauf hindeuten, dass Frauen eine bessere RV-Funktion haben könnten als Männer. Den Forschern zufolge können auch andere geschlechtsspezifische Unterschiede, wie Testosteron und Progesteron sowie nicht-hormonelle Geschlechtseffekte, zum Einfluss des Geschlechts beitragen.

"Ähnlich wie die BMPR2-Signalkaskade werden wesentliche Komponenten der Östrogen-Signalwege in den [Endothelzellen], vaskulären [glatten Muskelzellen] und Fibroblasten exprimiert, die für den vaskulären Umbau und die Entwicklung von PAH verantwortlich sind", schrieben die Forscher und merkten an, dass Östron, Östradiol und Östriol zusammen mit ihren Metaboliten über die Östrogenrezeptoren ERα und ERβ und den neu entdeckten G-Protein-gekoppelten Rezeptor signalisieren.

In ihrem Papier, die Forscher schauen auf die Beziehung zwischen Östrogen und BMPR2, schreiben, dass es Neigungen, dass die Grundlinie BMPR2 Expression und Signalisierung kann in Frauen reduziert werden. Sie vermuten, dass dieser Mangel an BMPR2-Expression der "zweite Treffer" sein könnte, der die Entwicklung von PAH vorantreibt. Sie geben jedoch zu bedenken, dass die Beziehung zwischen Östrogen und BMPR2 komplex ist und von mehreren Faktoren wie Alter, Menopausenstatus, untersuchtem Zelltyp sowie Dosisreaktionen und Zeitverläufen abhängig sein kann.

Referenz

Cirulis MM, Dodson MW, Brown LM, Brown SM, Lahm T, Elliot G. At the X-roads of sex and genetics in pulmonary arterial hypertension. Genes (Basel). Veröffentlicht online am 20. November 2020. doi:10.3390/genes11111371

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