Ruxolitinib, neuartige therapeutische Option für Patienten mit PAH?

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33052714/

Zielgerichtete Jak-Stat-Signalisierung bei experimenteller pulmonaler Hypertonie
Dinesh Yerabolu 1 2 3 4 , Astrid Weiss 1 2 3 4 , Baktybek Kojonazarov 1 2 3 4 5 , Mario Boehm 1 2 3 4 , Beate Christiane Schlueter 1 2 3 4 , Clemens Ruppert 1 2 3 4 6 , Andreas Günther 1 2 3 4 6 7 , Danny Jonigk 4 8 , Friedrich Grimminger 1 2 3 4 , Hossein-Ardeschir Ghofrani 1 2 3 4 , Werner Seeger 1 2 3 4 5 9 , Norbert Weissmann 1 2 3 4 , Ralph Theo Schermuly 1 2 3 4 5
Zugehörigkeiten

    PMID: 33052714 DOI: 10.1165/rcmb.2019-0431OC

Abstract

Bei der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) ist ein fortschreitendes strukturelles Remodeling für die pulmonale Vaskulopathie verantwortlich, einschließlich der Obliteration der Lungengefäße, die einen Anstieg des Gefäßwiderstands und des mittleren Blutdrucks in den Lungenarterien verursacht, was letztlich zum Tod durch Rechtsherzversagen führt. Die Entschlüsselung der molekularen Details der aberranten Signalübertragung der pulmonalen Gefäßzellen bei PAH ist grundlegend für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien. Unser Ziel war es, Kinasen, die bei PAH dysreguliert sind, mit Hilfe eines peptidbasierten Kinase-Aktivitätsassays als neue potenzielle Wirkstoffziele zu identifizieren. Wir führten einen Tyrosinkinase-abhängigen Phosphorylierungs-Assay unter Verwendung von 144 ausgewählten Microarray-Substratpeptiden durch. Die differentielle Signatur der Phosphopeptide wurde verwendet, um Veränderungen der Tyrosinkinase-Aktivitäten in humanen pulmonal-arteriellen glatten Muskelzellen (HPASMCs) von Patienten mit idiopathischer PAH (IPAH) im Vergleich zu gesunden Kontrollzellen vorherzusagen. Dabei beobachteten wir eine Überaktivierung und eine erhöhte Expression von Jak2 (Januskinase 2) in HPASMCs von Patienten mit IPAH im Vergleich zu Kontrollen. In vitro wurde die IL-6-induzierte Proliferation und Migration von HPASMCs von gesunden Personen sowie von Patienten mit IPAH durch den von der U.S. Food and Drug Administration zugelassenen Jak1- und Jak2-Inhibitor Ruxolitinib dosisabhängig reduziert. In vivo dämpfte die Ruxolitinib-Therapie in zwei experimentellen Modellen der pulmonal-arteriellen Hypertonie dosisabhängig die Erhöhung des pulmonal-arteriellen Drucks, reduzierte teilweise die rechtsventrikuläre Hypertrophie und stellte den kardialen Index fast vollständig wieder her, ohne Anzeichen von unerwünschten Ereignissen auf die kardiale Funktion. Daher schlagen wir vor, dass Ruxolitinib eine neuartige therapeutische Option für Patienten mit PAH darstellen könnte, indem es das pulmonale vaskuläre Remodeling durch effektive Blockierung von Jak2-Stat3 (signal transducer of activators of transcription)-vermittelten Signalwegen reduziert.

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de.wikipedia.org/wiki/Ruxolitinib