advances.sciencemag.org/content/6/50/eaba2470
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DNA-Methylierung spielt eine entscheidende Rolle in der vaskulären Pathologie der pulmonalen Hypertonie (PH). Der zugrundeliegende Mechanismus bleibt jedoch ungeklärt. Hier zeigen wir, dass die globale DNA-Methylierung in den Lungen von PH-Rattenmodellen nach Monocrotalin-Gabe oder hypobarer Hypoxie-Exposition erhöht war. Wir konnten zeigen, dass die DNA-Methyltransferase 3B (DNMT3B) sowohl bei PH-Patienten als auch in Nagetiermodellen hochreguliert war. Darüber hinaus wiesen Dnmt3b-/- Ratten ein schwereres pulmonales vaskuläres Remodeling auf. Folgerichtig förderte die Inhibition von DNMT3B die Proliferation/Migration von glatten Muskelzellen der Lungenarterie (PASMCs) als Reaktion auf den Platelet-derived Growth Factor-BB (PDGF-BB). Im Gegensatz dazu dämpfte die Überexpression von DNMT3B in PASMCs die PDGF-BB-induzierte Proliferation/Migration und verbesserte die Hypoxie-vermittelte PH und rechtsventrikuläre Hypertrophie bei Mäusen. Wir zeigten auch, dass DNMT3B transkriptionell Entzündungswege reguliert. Unsere Ergebnisse zeigen, dass DNMT3B ein bisher nicht definierter Mediator in der Pathogenese der PH ist, der epigenetische Regulationen mit vaskulärem Remodeling koppelt und ein therapeutisches Ziel zur Bekämpfung der PH darstellt.
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