FLNA Mutation bei Kindern mit PH

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FLNA-Genmutationen in Fallberichten im Zusammenhang mit progressiver PAH bei Kindern
9. Dezember 2020 Marta Figueiredoby Marta Figueiredo


Forscher haben eine neue Mutation im FLNA-Gen identifiziert, die mit der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) und angeborenen Herzfehlern bei einem zweijährigen Mädchen in Verbindung gebracht wurde.

Dieser Fall und mehr als ein Dutzend weiterer Fälle verdeutlicht den Zusammenhang zwischen FLNA-Mutationen und früh einsetzender PAH. Gemeinsam unterstützen sie Gentests bei Kindern mit Verdacht auf PAH.

Die Fallberichtstudie "Wo die angeborene Herzerkrankung auf die pulmonal-arterielle Hypertonie trifft, ist FLNA wichtig: ein Fallbericht und Literaturübersicht" wurde in der Zeitschrift BMC Pediatrics veröffentlicht.

Zwar gibt es zahlreiche Ähnlichkeiten zwischen PAH im Kindes- und Erwachsenenalter, doch "bei pädiatrischen Patienten ist die Prävalenz von idiopathischer [unbekannter Ursache] PAH, PAH im Zusammenhang mit einer angeborenen Herzkrankheit (KHK) und Lungenerkrankungen höher", schrieben die Forscher. Bemerkenswert ist, dass die Prävalenz einer Krankheit die Anzahl der Fälle ist, die zu einem bestimmten Zeitpunkt in einer bestimmten Population auftreten.

Bei Kindern mit PAH im Zusammenhang mit einer angeborenen Herzkrankheit wurden mehrere Mutationen identifiziert, und eine frühere Studie deutete darauf hin, dass De-novo-Mutationen - d.h. Mutationen, die bei einem Kind auftreten, ohne von den Eltern vererbt zu werden - etwa 19% der Fälle von idiopathischer PAH im Kindesalter zugrunde liegen könnten.

Mutationen im FLNA-Gen, das Anweisungen zur Herstellung eines Proteins enthält, das an der Aufrechterhaltung der Zellstruktur und des Molekültransports beteiligt ist, wurden mit einem breiten Spektrum von Krankheiten in Verbindung gebracht, von Störungen der Neuroentwicklung bis hin zu Skelett-, Magen-Darm- und Herzerkrankungen. Eine zunehmende Zahl von Studien unterstützt auch einen Zusammenhang zwischen FLNA-Mutationen und Lungenerkrankungen, einschließlich PAH.

Bislang wurden in der Literatur 18 Fälle von Kindern und Kleinkindern mit FLNA-assoziierter PAH im Frühstadium berichtet.

Alle Kinder hatten eine angeborene Herzerkrankung und fünf (27,8%) hatten Entwicklungsverzögerungen. Bei insgesamt 13 der Kinder (72,2%) kam es zu einem teilweisen Lungenkollaps oder einer unvollständigen Ausdehnung einiger Bereiche der Lunge, der so genannten Atelektase. Bemerkenswert ist, dass, wenn sich die Lunge nicht vollständig ausdehnen und nicht genügend Luft aufnehmen kann, das Blut möglicherweise nicht genügend Sauerstoff erhält, was zu schwerwiegenden Komplikationen und schliesslich zu Atemstillstand führen kann.

Nahezu 40% dieser Kinder starben. Die Lungentransplantation schien die Überlebenschancen der Kinder zu verbessern, da nur einer dieser jungen Patienten nach dem Eingriff starb.

Forscher des Wuhan Asia Heart Hospital in China beschrieben nun den Fall eines zweijährigen Mädchens mit rasch fortschreitender PAH und einer angeborenen Herzerkrankung, die mit einer zuvor nicht identifizierten FLNA-Genmutation assoziiert war.

Das Mädchen wurde zum ersten Mal im Alter von 8 Monaten wegen schweren Hustens, Kurzatmigkeit, Müdigkeit und Fieber im Krankenhaus behandelt. Sie hatte ein vergrößertes Herz und hatte seit ihrem zweiten Lebensmonat wiederholt Episoden von Lungenentzündung erlitten.

Eine eingehende Untersuchung ergab, dass sie eine Lippen- und Gaumenspalte, eine leichte Entwicklungsverzögerung und einen Vorhofseptumdefekt oder ein Loch in der Wand, die die beiden oberen Herzkammern trennt, hatte. Das Kind hatte auch einen verminderten Sauerstoffgehalt im Blut und einen leicht erhöhten Blutdruck in den Arterien, die die Lungen mit dem Herzen verbinden (PAH).

Trotz der Behandlung der Herzinsuffizienz und des anschliessenden zusätzlichen Sauerstoffverbrauchs zu Hause wurde das Mädchen wegen rezidivierender Lungenentzündung und Herzinsuffizienz mehrmals rehospitalisiert.

Zusätzliche Analysen zeigten, dass ihr Blutsauerstoffgehalt weiter sank und sich ihre PAH verschlechterte. Eine Thorax-Computertomographie (CT) zeigte auch eine Vergrößerung der Hauptlungenarterie und des Vorhofs des rechten Herzens sowie eine Atelektase.

Gentests identifizierten eine neue, de novo auftretende krankheitsverursachende FLNA-Mutation - konkret c.5417-1G>A - und bestätigten die Ursache ihrer PAH-Diagnose.

Die Behandlung mit Bosentan, das von Actelion Pharmaceuticals unter dem Namen Tracleer vermarktet wird, konnte das Fortschreiten der PAH nicht verlangsamen, und sie starb im Alter von fast 2,5 Jahren an einer schweren Lungenentzündung.

"Die FLNA-Mutation verursacht bei pädiatrischen Patienten seltene, aber fortschreitende PAH zusätzlich zu einem breiten Spektrum von angeborenen Herzkrankheiten und anderen [gleichzeitigen] Erkrankungen", schrieben die Forscher.

Die Forscher empfahlen auch, genetische Tests bei Kindern mit Verdacht auf PAH in Betracht zu ziehen.

Sie stellten fest, dass die Lungentransplantation ein besonders wirksamer therapeutischer Ansatz bei Kindern mit FLNA-assoziierter PAH sein könnte.


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