Reduzierung der Herzfrequenz unabhängig von der Betablockade sinnvoll, Tierversu

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32915674/

 Herzfrequenzsenkung verbessert die rechtsventrikuläre Funktion und Fibrose bei pulmonaler Hypertonie
Ryo Ishii 1 , Kenichi Okumura 1 , Yohei Akazawa 1 , Manpreet Malhi 2 , Ryota Ebata 1 , Mei Sun 1 , Tao Fujioka 1 , Hideyuki Kato 1 , Osami Honjo 1 , Golam Kabir 3 , Wolfgang M Kuebler 4 , Kim Connelly 3 , Jason T Maynes 2 , Mark K Friedberg 1
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    PMID: 32915674 DOI: 10.1165/rcmb.2019-0317OC

Kurzfassung

Der potenzielle Nutzen einer Herzfrequenzsenkung (HRR), unabhängig von der β-Blockade, auf die rechtsventrikuläre (RV) Funktion bei pulmonaler Hypertonie (PH) bleibt unentschieden. Wir untersuchten die Auswirkungen der HRR auf die RV-Fibrose und die RV-Funktion in PH- und RV-Druckbelastungsmodellen. Erwachsene Ratten wurden randomisiert zu 1) Scheinkontrollen, 2) monokrotalin-(MCT)-induziertem PH, 3) SU5416 + hypoxie-(SUHX)-induziertem PH oder 4) pulmonalem Arterienbanding (PAB). Ivabradin (IVA) (10 mg/kg/d) wurde ab 2 Wochen nach PH-Induktion oder PAB verabreicht. Belastungstoleranz, Echokardiographie und Druck-Volumen-Hämodynamik wurden 3 Wochen später in einem Endexperiment ermittelt. Myokardiale RV-Proben wurden auf mutmaßliche Mechanismen von HRR-Effekten durch Fibrose, profibrotische molekulare Signalgebung und Ca++-Handhabung analysiert. Die Auswirkungen der IVA gegenüber Carvedilol auf die Schlagfrequenz und die Relaxationseigenschaften der aus humanen pluripotenten Stammzellen gewonnenen Kardiomyozyten wurden in vitro untersucht. Trotz unvermindert stark erhöhter systolischer Drücke der RV verbesserte die IVA die systolische und diastolische Funktion der RV, die profibrotische Signalgebung und die RV-Fibrose bei PH/PAB-Ratten. Die systolische Elastizität der RV (Kontrolle, 121 ± 116; MCT, 49 ± 36 vs. MCT+IVA, 120 ± 54; PAB, 70 ± 20 vs. PAB+IVA, 168 ± 76; SUHX, 86 ± 56 vs. SUHX +IVA, 218 ± 111; alle P < 0,05), die Zeitkonstante der RV-Relaxation, die Echoindizes der RV-Funktion und die Fibrose (Fibrose: Kontrolle, 4. 6 ± 1%; MCT, 13,4 ± 6,5 vs. MCT+IVA, 6,7 ± 2,6%; PAB, 11,4 ± 4,5 vs. PAB+IVA, 6,4 ± 5,1%; SUHX, 10 ± 4,6 vs. SUHX+IVA, 3,9 ± 2,2%; alle P < 0,001) wurden durch IVA gegenüber Kontrollen verbessert. Die IVA hatte einen Dosis-Wirkungs-Effekt auf die Schlagzahl induzierter pluripotenter Stammzell-abgeleiteter Kardiomyozyten, indem sie den Ca++-Verlust aus dem Zytoplasma verzögerte. Bei experimenteller PH- oder RV-Druckbelastung verbessert die HRR die RV-Fibrose, die Funktion und die Belastungsausdauer unabhängig von der β-Blockade. Das Gleichgewicht zwischen negativer Tachykardie und Bradykardie muss weiter untersucht werden, aber eine vernünftige HRR könnte eine vielversprechende Strategie zur Verbesserung der RV-Funktion bei klinischer PH darstellen.