Sotatercept verbessert die körperliche Belastbarkeit bei PAH

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Sotatercept verbessert die körperliche Belastbarkeit bei PAH, frühe SPECTRA-Daten zeigen
23. November 2020 Patricia Inacio, PhDvon Patricia Inacio, PhD



Die Behandlung mit dem Sotaterzept von Acceleron Pharma führt bei Menschen mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) unter Standardtherapien zu erheblichen Verbesserungen der Herzparameter sowie der körperlichen Belastbarkeit und Leistungsfähigkeit, wie frühe Daten aus der Phase-2-Studie SPECTRA zeigen.

Die Ergebnisse, "SPECTRA and Beyond: Anzeichen einer Krankheitsveränderung? Preliminary Interim Data from the SPECTRA Phase 2 Trial of Sotatercept in Pulmonary Arterial Hypertension", wurden von Dr. Aaron B. Waxman, MD, PhD, dem leitenden Prüfarzt der SPECTRA-Studie und Berater von Acceleron, auf der virtuellen Tagung der American Heart Association (AHA) 2020 Scientific Sessions vorgestellt.

"Das innovative Design der SPECTRA-Studie soll uns helfen, die potenziellen Auswirkungen von Sotatercept auf die Pathologie der zugrunde liegenden Krankheit besser zu verstehen und zu erkennen", sagte Waxman, Direktor des Programms für Lungengefässerkrankungen am Bostoner Brigham and Women's Hospital, in einer Pressemitteilung. "Trotz der begrenzten Anzahl von Patienten, die bisher untersucht wurden, ist es schwierig, sich nicht durch die Bandbreite und das Ausmass der positiven Veränderungen zu ermutigen, die bisher bei den wichtigsten hämodynamischen [Blut-] und Belastungsmessungen beobachtet wurden.

Die offene, multizentrische Studie (NCT03738150) untersucht derzeit die Auswirkungen einer 24-wöchigen Verabreichung von Sotatercept bei bis zu 25 Erwachsenen mit fortgeschrittener PAH (Funktionsgruppe III der Weltgesundheitsorganisation). Die Patientenrekrutierung ist an vier Standorten in den USA offen; weitere Informationen finden Sie hier.

Sotatercept (ACE-011) wurde entwickelt, um Mitglieder der TGF-beta-Superfamilie zu binden und einzufangen, darunter auch diejenigen, die an der Signalübertragung des knochenmorphogenen Proteins (BMP) beteiligt sind - von dem bekannt ist, dass es eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung gesunder Lungenblutgefässe spielt.

Die Teilnehmer erhalten Sotatercept durch subkutane (unter die Haut) Injektionen mit einer Anfangsdosis von 0,3 mg/kg, die auf 0,7 mg/kg ansteigt. Während der Studie dürfen die Patienten weiterhin stabile Hintergrund-PAH-Therapien erhalten.

Nach Abschluss der ersten 24 Wochen (etwa sechs Monate) der Behandlung haben die Teilnehmer die Möglichkeit, sich in eine Verlängerungsstudie einzuschreiben und weitere 18 Monate lang Sotatercept zu erhalten.

Das Hauptziel der Studie besteht darin, Veränderungen der Spitzen-Sauerstoffaufnahme oder des VO2-Max nach sechs Monaten Behandlung zu beurteilen. VO2 max, gemessen mittels invasiver kardiopulmonaler Belastungstests (iCPET), misst den maximalen Sauerstoffverbrauch während der Belastung. Die iCPET ist ihrerseits ein Standardansatz zur Beurteilung der Behandlungswirksamkeit oder der Prognose bei Menschen mit pulmonaler Hypertonie und anderen Erkrankungen.

Zu den weiteren Zielen gehören Messungen der Belastungskapazität und -toleranz, die durch iCPET und Rechtsherzkatheterisierung beurteilt werden, wie z.B. der pulmonale Gefässwiderstand - der den inneren Widerstand gegen den Blutfluss in den Lungenarterien bewertet - und der mittlere Pulmonalarteriendruck (PAP).

Vorläufige Ergebnisse der ersten 10 Patienten in SPECTRA (sechs Frauen, vier Männer, Medianalter 45 Jahre) zeigten, dass die Behandlung mit Sotatercept zu deutlichen Verbesserungen der Herzparameter, der körperlichen Belastbarkeit und der körperlichen Leistungsfähigkeit führte.

Gemäss den neuen Daten sank die mittlere PAP der Patienten im Ruhezustand von 43,4 mmHg zu Beginn der Studie (Ausgangswert) auf 30,6 mmHg nach drei Dosen Sotatercept, was einer Reduktion von 29,5% entspricht. Signifikante Verbesserungen wurden auch beim pulmonalvaskulären Widers
tand festgestellt.

In seinem Vortrag hob Waxman den Fall einer 25-jährigen Frau hervor, bei der fast fünf Jahre vor Studienbeginn eine idiopathische PAH diagnostiziert worden war.

Die Frau, die als erste Patientin in die Studie aufgenommen wurde, hatte PAH im fortgeschrittenen Stadium und nahm eine Kombinationstherapie aus Adcirca (Tadalafil) und Letairis (Ambrisentan, in Europa als Volibris vermarktet) ein.

Zu Beginn der Studie betrug die Gesamtstrecke, die der Patient im Sechs-Minuten-Gehdistanz-Test (6MWD) - ein klassisches Maß für die Funktionsfähigkeit oder Ausdauer - zurücklegte, 285,5 Meter oder 936,7 Fuß.

Am 21. September hatte sich ihre Funktionsklasse nach 24-wöchiger Behandlung mit Sotatercept von Klasse III auf Klasse I verbessert. Der Status der Funktionsklasse I wurde bei den Folgeuntersuchungen nach 48 Wochen beibehalten.

Ihre Leistung in der 6MWT erhöhte sich seit Beginn der Studie um 183,2 Meter (601 Fuß) von der anfänglichen Entfernung von 285,5 Metern auf 468,7 Meter (1.537,7 Fuß). Bei der 48-wöchigen Nachuntersuchung betrug die mit dem 6MWT zurückgelegte Distanz 443,7 Meter (1.455,7 Fuß).

Insgesamt wurde die Sotatercept im Allgemeinen gut vertragen. Die unerwünschten Ereignisse stimmten mit den zuvor für Sotatercept bei PAH berichteten überein.

Wir freuen uns über die positiven vorläufigen Ergebnisse der SPECTRA-Studie, die eine weitere wichtige Untersuchung des Sotaterzeptes und des Potenzials seines einzigartigen Mechanismus zur Veränderung des Verlaufs und der Behandlung von PAH darstellt", sagte Habib Dable, Präsident und CEO von Acceleron.

In einer weiteren Präsentation auf der Tagung der Wissenschaftlichen Sitzungen tauschten die Forscher Daten aus einer Analyse von 51 Teilnehmern der Phase-2-Studie PULSAR (NCT03496207) aus, in der die Wirkung von Sotaterzept - wenn es zusammen mit Standard-PAH-Therapien verabreicht wird - auf eine Schlüsselmassnahme bei PAH, die als Kopplung von rechter Herzkammer und Lungenarterie (RV-PA) bezeichnet wird, untersucht wurde.

Die Funktionsbeeinträchtigung der rechten Herzkammer ist ein zentrales Merkmal der PAH und der Hauptfaktor, der die Prognosen der Patienten beeinflusst. Die RV-PA wird anhand des Verhältnisses der systolischen Exkursion in der Trikuspidalringebene (TAPSE) zum systolischen Pulmonalarteriendruck (PASP) geschätzt und misst den Energietransfer zwischen der rechten Herzkammer und der Pulmonalarterie. Nach Ansicht der Forscher ist ein TAPSE/PASP-Verhältnis von 0,31 mm/mm Hg oder höher mit einer besseren Prognose und einem geringeren Risiko einer klinischen Verschlechterung verbunden.

Die neuen Daten zeigten, dass die Behandlung mit Sotatercept im Vergleich zum Placebo zu statistisch signifikanten Verbesserungen der RV-PA-Kopplung und der RV-Funktion führte. Nach 24 Wochen wiesen beide Sotatercept-Dosisgruppen (0,3 mg/kg und 0,7 mg/kg) mittlere TAPSE/ PASP-Werte über der Cut-off-Grenze von 0,31 mm/mm Hg auf, ein Vorteil, der bei Patienten mit dem Placebo nicht beobachtet wurde.

"Diese Ergebnisse, kombiniert mit neuen PULSAR-Studiendaten, die auf der AHA vorgestellt wurden, und den Anfang des Jahres bekannt gegebenen PULSAR-Topline-Ergebnissen, versetzen uns in eine gute Ausgangsposition für die Einleitung eines robusten Phase-3-Entwicklungsprogramms, um unsere Vision von Sotatercept als Wirbelsäulentherapie für PAH-Patienten in allen Krankheitsstadien zu verwirklichen", sagte Dable.

Tatsächlich gab Acceleron kürzlich Pläne zur Einführung von STELLAR bekannt, einer Phase-3-Studie mit Sotatercept bei PAH-Patienten noch vor Ende des Jahres. Zwei weitere Phase-3-Studien an erweiterten PAH-Patientenpopulationen werden voraussichtlich Mitte 2021 beginnen.
Patricia Inacio, PhD


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