Rodatristat-Ethyl, Tryptophan-Hydroxylase-Inhibitor / Elevate 1

soll die Produktion von Serotonin verhindern, einem Hormon, das Signale auslösen kann, die an der Straffung und dem Wachstum von Muskelzellen der Lungenarterie beteiligt sind, was zu engen Arterien führt und zur Entwicklung von PAH beiträgt.

cardiacvascularnews.com/altavant-science...pvri-world-congress/

pulmonaryhypertensionnews.com/2019/02/04...ports-phase-2-trial/

Präklinische und frühe klinische Daten, die die Sicherheit und potenzielle therapeutische Aktivität von Rodatristat-Ethyl belegen, unterstützen den Übergang in die Phase-2-Studie bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH).

Die neuesten Erkenntnisse über den führenden Therapiekandidaten von Altavant Sciences wurden auf dem 13. Jahresweltkongress über Lungengefäßerkrankungen des Pulmonal Vascular Research Institute (PVRI) in Barcelona, Spanien, vorgestellt.

Das Poster "Translational Analysis of RVT-1201 Nonclinical and Clinical Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Biomarker Data to Predict Clinical Dose of a Novel TPH Inhibitor for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension" wurde von Steve Wring, PhD, Senior Director of Translational Medicine bei Altavant, vorgestellt.

Rodatristat-Ethyl, auch bekannt als RVT-1201, ist ein Tryptophan-Hydroxylase-Inhibitor, der die Produktion von Serotonin verhindern soll, einem Hormon, das Signale auslösen kann, die an der Straffung und dem Wachstum von Muskelzellen der Lungenarterie beteiligt sind, was zu engen Arterien führt und zur Entwicklung von PAH beiträgt.

Eine frühere Studie zeigte, dass das Blockieren des Serotoninrezeptors mit einem Serotonin-Antagonisten die PAH-Symptome bei Mäusen lindern könnte, was darauf hindeutet, dass die gezielte Ausrichtung von Serotoninsignalen ein attraktiver therapeutischer Ansatz für Patienten sein könnte.

Die Ergebnisse der auf der Konferenz vorgestellten präklinischen Studien zeigten, dass die mittlere effektive Dosis von Rodatristat-Ethyl die Serotoninproduktion um etwa 50 Prozent reduzieren könnte. Dies wirkte sich positiv auf den Umbau der Blutgefäße in einem Rattenmodell von PAH aus, wobei die Wanddicke in der Lungenarterie deutlich reduziert wurde.

"Nichtklinische Daten, die bisher generiert wurden, deuten darauf hin, dass Rodatristat-Ethyl durch die Reduzierung von Serotonin durch einen neuartigen Wirkmechanismus eine krankheitsmodifizierende Therapie bieten kann, die Symptome und Überlebensraten bei Patienten verbessern könnte", sagte William T. Symonds, CEO von Altavant, in einer Pressemitteilung. "Altavant freut sich darauf, diese Verbesserungen durch seine geplanten und zukünftigen klinischen Studien zu bestätigen."

Darüber hinaus zeigten erste Ergebnisse einer laufenden klinischen Studie mit gesunden Probanden einen dosisproportionalen Anstieg der Exposition nach Verabreichung von Rodatristat-Ethyl als Tablettenformulierung mit sofortiger Freisetzung. Lebensmittel beeinträchtigten die Stabilität des Therapeutikums nicht.

Bislang waren alle getesteten Dosen und Therapien im Allgemeinen gut verträglich, ohne dass es Berichte über schwerwiegende Nebenwirkungen oder dosisbeschränkende Toxizitäten gab.

Die Analyse eines Serotonin-Produktions-Biomarkers - 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) - ergab ähnliche Effekte in mehreren Studien an gesunden Probanden, mit einer Reduktion von etwa 50 Prozent bei einer mittleren Dosis Rodatristat-Ethyl (400 mg zweimal täglich).

Die Behandlungsstabilität und Bioverfügbarkeit prognostizierten, dass die Verabreichung von 400 bis 600 mg zweimal täglich Rodatristat-Ethyl ausreichen sollte, um die angestrebte Exposition zu erreichen, und die daraus resultierende Reduktion der Serotoninproduktion um etwa 50 Prozent.

Mit diesem Ansatz glauben die Forscher, dass es möglich sein wird, einen signifikanten Gefäßumbau zu induzieren, der zu einer Reduktion der PAK-Symptome führen könnte, ähnlich wie in Tiermodellen.

"Die bei PVRI präsentierten Ergebnisse, insbesondere die Biomarkerbefunde, deuten darauf hin, dass Rodatristat-Ethyl sein Ziel erfolgreich erreicht hat und den peripheren Serotoninspiegel um einen Grad senkt, von dem wir glauben, dass er klinisch sinnvoll ist", sagte Symonds. "Wir freuen uns darauf, ihre Aktivität bei PAH-Patienten in unserem geplanten klinischen Programm weiter zu charakterisieren."

Unterstützt durch diese positiven frühen klinischen Daten plant das Unternehmen eine Phase-2-Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von oralem Rodatristat-Ethyl bei Patienten mit PAH. Der Start der Studie wird für die erste Hälfte dieses Jahres erwartet.

Übersetzt mit www.DeepL.com/Translator

Phase 2a Studie

pulmonaryhypertensionnews.com/2019/08/07...pah-patients-dosing/

Phase-2a-Studie mit Rodatristat-Ethyl, potenzielle orale PAH-Therapie, Beginn der Dosierung
7. August 2019 Jose Marques Lopes, PhDby Jose Marques Lopes, PhD


Eine Phase-2a-Studie, die das potenzielle orale Behandlungsverfahren mit Rodatristat-Ethyl bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) testet, hat mit der Dosierung begonnen, wie der Entwickler mitteilte.

Rodatristat Ethyl (oder RVT-1201), der führende Therapiekandidat von Altavant Sciences, ist ein Inhibitor des Enzyms Tryptophanhydroxylase. Die Therapie soll die Produktion von zirkulierendem Serotonin blockieren, einem Hormon, das an der Straffung und dem Wachstum von Lungenarterienmuskelzellen beteiligt ist, die anschließend die Arterien verengen und PAH auslösen. (Altavant ist Teil der Roivant Pharma Gruppe.)

Neben PAH sind auch bei Menschen mit idiopathischer Lungenfibrose und Sarkoidose übermäßige Serotoninspiegel zu finden. Durch die Senkung des Serotoninspiegels glauben Wissenschaftler, dass Rodatristat-Ethyl - gegeben in einer Tablettenformulierung mit sofortiger Freisetzung - diese Krankheiten stoppen oder umkehren kann.

Die doppelblinde, multizentrische Studie (NCT03924154) mit dem Namen ELEVATE 1 soll die Sicherheit, Verträglichkeit, das pharmakologische Profil und die Fähigkeit der Therapie zur Bindung an das Ziel bei Erwachsenen mit PAH bewerten. Auch explorative Wirksamkeitsmessungen, einschließlich Trainingskapazität, Atemnot und Funktionsklasse der Weltgesundheitsorganisation, werden analysiert.

Bis zu 36 PAH-Patienten im Alter von 18 bis 75 Jahren werden in fast 20 Zentren in den USA und Kanada rekrutiert. Die Registrierung läuft an sechs US-Standorten; weitere Informationen über Standorte und Kontakte finden Sie hier.
Werden Sie Mitglied in den PH-Foren: einer Online-Community speziell für Patienten mit pulmonaler Hypertonie.

Um an der 12-wöchigen Studie teilzunehmen, müssen die Teilnehmer einen sechsminütigen Gehdistanz-Test zur Beurteilung der Belastbarkeit absolvieren und PAK-Medikamente für mindestens drei Monate einnehmen. Dazu können Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, Phosphodiesterase-Hemmer und Adempas (Riociguat, vermarktet von Bayer) gehören.

Aufgrund des komplementären Wirkmechanismus von Rodatristat-Ethyl im Vergleich zu bestehenden Medikamenten wird es den Teilnehmern erlaubt sein, ihre aktuellen Behandlungen fortzusetzen, sagte Altavant in einer Pressemitteilung.

Nach einer vierwöchigen Screeningphase werden die Patienten 2:1 entweder zu Rodatristat-Ethyl oder Placebo randomisiert, die beide zweimal täglich zusammen mit Nahrung für sechs Wochen verabreicht werden. Sie werden dann für weitere zwei Wochen verfolgt.

Die Studie soll bis Februar 2020 abgeschlossen sein, und die gesammelten Daten werden zur Information einer Wirksamkeitsstudie der Phase 2b verwendet.

"Die Einleitung der ELEVATE 1-Studie ist ein wichtiger Meilenstein für Altavant und stellt unser Engagement für die Gemeinschaft der seltenen Atemwegserkrankungen und unseren Ansatz für eine patientenzentrierte, transparente klinische Entwicklung dar", sagte William T. Symonds, PharmD, CEO von Altavant, in der Pressemitteilung.

"Rodatristat Ethyl ist eine erstklassige Prüfmedizin zur Behandlung von PAH", sagte Symonds und fügte hinzu, dass das Ziel der Studie darin besteht, den Nachweis des Therapiemechanismus bei PAH zu erbringen, "von dem wir glauben, dass er den für die Krankheit charakteristischen Umbau der Lungengefäße stoppen oder umkehren könnte. Der Erfolg dieser Studie würde uns einen Schritt näher bringen, um PAH-Patienten eine dringend benötigte, neue Therapieoption anbieten zu können".

Dr. Marc Humbert, Professor für Atemwegsmedizin an der Université Paris-Saclay und Direktor des französischen Nationalen Referenzzentrums für Lungenhochdruck, fügte hinzu: "Während die Einführung von Vasodilatatoren ein bedeutender Fortschritt bei der Behandlung von PAH war.... besteht nach wie vor die Notwendigkeit, neue Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln, um die Lebensdauer weiter zu verbessern".

Humbert, der auch Mitglied des wissenschaftlichen Beirats von Altavant ist, betonte, dass "neue F&E-Aktivitäten... uns letztendlich die Möglichkeit geben könnten, PAH-Patienten eine neue Behandlungsoption anzubieten, die bessere Ergebnisse liefert".

In Übereinstimmung mit den Erkenntnissen gesunder Freiwilliger zeigten die präklinischen Ergebnisse, die in diesem Jahr auf dem 13. Jahresweltkongress über Lungengefäßerkrankungen in Barcelona vorgestellt wurden, dass die mittlere effektive Dosis von Rodatristat-Ethyl die Serotoninproduktion um etwa 50% senkte. Dies führte zu einer Verringerung der Wandstärke der Lungenarterie bei Ratten.

Vorläufige Ergebnisse einer Studie an gesunden Probanden zeigten einen dosisproportionalen Anstieg der Exposition nach Verabreichung von Rodatristat-Ethyl. Alle getesteten Dosen und Therapien waren im Allgemeinen gut verträglich.