Rolle der regulatorischen T-Zellen bei pulmonaler arterieller Hypertonie

www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.119.014201

Die Rolle der regulatorischen T-Zellen bei pulmonaler arterieller Hypertonie

Schlussfolgerungen

Zahlreiche experimentelle und präklinische Belege zeigen, dass TRG sowohl in der Initiations- als auch in der Entwicklungsphase der PAH-Pathogenese eine entscheidende regulatorische Rolle spielen.48, 99 Eine verringerte Anzahl von TRG und eine durch angeborene oder umweltbedingte Elemente beeinträchtigte TRG-Funktion können die Prozesse der PAH verschlimmern. Andernfalls kann die Wiederherstellung abnormaler Tregs vor PAH schützen, indem sie die PAEC-Verletzung, die PASMC-Proliferation und Apoptose, die Fibroblastenproliferation und -aktivierung sowie die Immunfunktionsstörung verbessert. Es bestehen jedoch nach wie vor Einschränkungen bei der Verwendung von Tregs zur klinischen Behandlung. Es liegt auf der Hand, dass Tregs ein vielversprechendes therapeutisches Ziel bei PAH sein könnten. Gleichzeitig könnte sie auch unser Verständnis der immunmodulatorischen Mechanismen der PAH verbessern.


Haihua Qiu
, Yi He
, Fan Ouyang
Ping Jiang
Shuhong Guo
und Yuan Guo
Ursprünglich veröffentlicht27 Nov 2019https://doi.org/10.1161/JAHA.119.014201Journal der American Heart Association. 2019;8

Die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) ist eine lebensbedrohliche Krankheit mit schlechter Prognose. Als Subtyp der pulmonalen Hypertonie ist die PAH auf verschiedene Ätiologien zurückzuführen. Dementsprechend wird sie hauptsächlich unterteilt in idiopathische PAH, erbliche PAH, medikamenten- und toxininduzierte PAH und PAH im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen, portale Hypertonie, HIV-Infektion, angeborene Herzerkrankungen und Schistosomiasis.1 PAH ist gekennzeichnet durch eine Verengung des Gefäßlumens, die auf einen pulmonalen Gefäßumbau zurückzuführen ist und zu einem erhöhten pulmonal-arteriellen Druck führt.2, 3 Im Einzelnen resultiert eine exzessive und anhaltende pulmonale Vasokonstriktion aus verschiedenen Faktoren, die einen erhöhten pulmonal-arteriellen Druck stimulieren.4 Darüber hinaus sind ein irreversibler vaskulärer Umbau, einschließlich der Dysfunktion der pulmonalarteriellen Endothelzellen (PAEC), eine abnorme Proliferation und Apoptoseresistenz der pulmonalarteriellen glatten Muskelzellen (PASMCs), eine extravagante Fibroblastenproliferation und -aktivierung sowie eine Immundysfunktion die wichtigsten treibenden Faktoren für die PAH-Progression.3, 5 Zusammen mit dem strukturellen Umbau führt die pulmonalvaskuläre Dysfunktion zu einer Verschlimmerung der PAH-Progression und schließlich zu Herzversagen und Tod.

Die pathophysiologischen Mechanismen der PAH sind komplex und beinhalten immunologische Anomalien und Entzündungen.6 Kürzlich wurde gezeigt, dass T-Zellen eine entscheidende Rolle beim pulmonalen vaskulären Remodeling und bei der Entstehung von PAH spielen.7 Tamosiuniene et al8 schlugen vor, dass athymische Nacktratten ohne reife T-Zellen eine schwerere pulmonale Hypertonie entwickelten als immunrekonstituierte Ratten, was darauf hindeutete, dass T-Lymphozyten in einem Rattenmodell die frühe Entzündung nach Sugen 5416-induzierter Gefäßverletzung abschwächen und anschließend vor der Entwicklung von PAH schützen.

Allerdings spielen die T-Lymphozyten-Untergruppen, zu denen Helfer-T-Zellen (Th-Zellen), zytotoxische T-Zellen und regulatorische T-Zellen (Tregs) gehören, bei PAH unterschiedliche Rollen. Unter den T-Helferzell-Subtypen hat die Untersuchung gezeigt, dass Th1- und Th17-Zellen weitgehend die Entzündungs- und Autoimmunreaktionen bei PAH verursachen, indem sie Interleukin-6, Interleukin-2, Interleukin-21, Interferon-γ und Tumornekrosefaktor-α.9 produzieren, 10 Es konnte direkt nachgewiesen werden, dass Th17-Zellen den Verlauf der PAH bei hypoxieinduzierten Ratten über die Sekretion von Interleukin-17A fördern, während die Hemmung von Th17-Zellen den erhöhten Druck und die Remodellierungsreaktion auf chronische Hypoxie signifikant abschwächt.11 Darüber hinaus wurde nachgewiesen, dass Th2-Zellen die PAH-Progression verschlimmern. Die Hemmung von Th2-Zellen durch chemoattraktive Rezeptor-homologe Moleküle, die auf Th2-Zellen exprimiert werden, könnte die Sekretion von Interleukin-4 und Interleukin-13 unterdrücken, um die Entzündung zu reduzieren und dadurch den erhöhten rechtsventrikulären systolischen Druck und den pulmonalen Gefäßumbau in PAH-Modellen von Nagetieren zu lindern.12 Darüber hinaus stellten Austin et al.13 fest, dass Patienten mit idiopathischer PAH und vererbbarer PAH abnormal erhöhte zytotoxische T-Zellen im peripheren Lungengewebe aufwiesen, und identifizierten, dass zytotoxische T-Zellen die Entwicklung von PAH durch ihre starke zytolytische Aktivität zur Auslösung der lokalen Entzündungsreaktion fördern. Im Gegensatz dazu wurde kürzlich festgestellt, dass Tregs zu einem immunsuppressiven Fortschritt beitragen und die PAH weiter lindern, indem sie die Entzündung der Lungengefäßwand regulieren und den Umbau der Lungenarterien hemmen.8

Die Tregs-Population und das Subtypverhältnis der T-Lymphozyten können als ein kritischer Biomarker für die PAH-Prognose angesehen werden. Unter der Stimulation mit Interleukin-12, Interleukin-4, Interleukin-6, Interleukin-10 und dem transformierenden Wachstumsfaktor-β (TGF-β) könnten T-Lymphozyten in verschiedene Untergruppen differenzieren, darunter Th1, Th2, Th17 und Tregs, mit relativ ausgeglichenen Mengen bei normaler physiologischer Homöostase.14 Umgekehrt kann ein Missverhältnis dieser Untergruppen, insbesondere reduzierte Tregs und vermehrte Th17-Zellen, das auch als Treg/Th17-Verhältnis-Ungleichgewicht beschrieben wird, zu signifikanten Störungen der Immunantwort führen und dadurch die natürliche Progression der PAH beeinträchtigen. Darüber hinaus wurde über unverhältnismäßig hohe Treg/Th17-Verhältnisse bei verschiedenen PAH berichtet, insbesondere bei idiopathischer PAH, erblicher PAH und PAH im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen, die als positiv mit dem Schweregrad und der Prognose der PAH korreliert identifiziert wurde.15, 16


Dieser interessante Befund eines unausgewogenen Treg/Th17-Verhältnisses bei PAH könnte das Ergebnis einer epigenetischen Veränderung der Gen-Promotoren sein. Die verringerten Tregs könnten auf erhöhte Methylierungswerte des Forkhead-Box-Proteins 3 zurückzuführen sein, einem zentralen Transkriptionsfaktor zur Aufrechterhaltung der Treg-Quantität und -Funktion, wodurch die Expression des Forkhead-Box-Proteins 3 verringert und die Treg-Werte bei PAH beeinträchtigt werden.17 Ebenso sind die erhöhten Th17-Zellen auf unterdrückte Methylierungswerte im RAR-verwandten Orphan-Rezeptor-C-Gen zurückzuführen, das für erhöhte RAR-verwandte Orphan-Rezeptor γt mRNA-Spiegel und Th17-Expression steht.18 Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Tregs die Anzahl und Funktion anderer Subtypen von T-Lymphozyten, einschließlich Th1, Th2 und Th17, durch direkte Zell-Zell-Interaktionen oder durch die Produktion der immunregulierenden Faktoren TGF-β und Interleukin-10 unterdrücken.19 Einige Studien haben jedoch auch erhöhte Tregs bei PAH beobachtet.20 Es wurde spekuliert, dass eine mögliche Erklärung mit der reaktiven Treg-Erhöhung im peripheren Blut zusammenhängt, die das Ergebnis des Versuchs ist, die periphere proinflammatorische Aktivität zu unterdrücken.13 Obwohl die Treg-Spiegel bei PAH weiterhin umstritten sind, schützt ihre immunsuppressive Funktion vor dem pathologischen Prozess der PAH.

Kürzlich wurde festgestellt, dass Tregs für die Regulierung des Verlaufs der PAH von wesentlicher Bedeutung sind. In experimentellen Tiermodellen wurde nachgewiesen, dass athymische Ratten mit reduzierter Treg-Zahl und -Aktivität anfälliger für schwere PAH sind als wilde Ratten mit normaler Treg-Zahl und -Funktion.21 Weibliche athymische Ratten zeigten nach der Behandlung mit Sugen 5416 und Hypoxie eine schwerere Lungenentzündung und vermehrte rechtsventrikuläre Fibrose (RV-Fibrose) als ihre männlichen Pendants.22 Mechanistisch schützte in der vorliegenden Studie die Treg-Immunrekonstitution vor der PAH-Entwicklung, indem sie die Expression der kardiopulmonalen gefäßschützenden Faktoren Cyclooxygenase 2, Prostazyklin I2-Synthase, programmierter Zelltod 1 Ligand 1, Häm-Oxygenase 1, Prostazyklin und Stickstoffmonoxid erhöhte, um gefäßerweiternde Wirkungen auszuüben.22 Dieses interessante Ergebnis zur PAH-Schwere scheint geschlechtsabhängig zu sein, und dies könnte mit den pleiotropen Wirkungen von Östrogen auf die Entzündung zusammenhängen. Bei anormaler Immunhomöostase zeigen die Effekte von Östrogen auf Tregs sowohl immunsuppressive als auch immunstimulierende Wirkungen, wobei letztere eine primäre Rolle bei pathologischen Prozessen der PAH spielen, was bei weiblichen Patienten zu einem schwereren PAH-Verlauf führt als bei männlichen.23, 24 Daher ist die Aufrechterhaltung der Treg-Anzahl und -Funktion wichtig für den Schutz vor PAH, insbesondere bei Frauen.

Tregs spielen eine protektive Rolle bei multiplen pathologischen Prozessen der PAH.8, 25 Tregs können die PAH-Initiation und -Progression regulieren, indem sie positive Zytokine sezernieren, direkt oder indirekt mit anderen Immunzellen interagieren, um die PAEC-Schädigung zu lindern, die PASMC-Proliferation und Apoptose regulieren, die Fibroblastenproliferation und -aktivierung kontrollieren und die Immunhomöostase aufrechterhalten (Abbildungen 1 und 2). Dementsprechend fassten wir die fortgeschrittenen Erkenntnisse von Treg in Bezug auf die Verringerung der PAEC-Schädigung, die Hemmung der anormalen Proliferation von PASMC, die Unterdrückung einer unangemessenen Fibroblastenaktivierung und die Ausbalancierung von Immunstörungen systematisch zusammen, um die regulatorische Funktion von Tregs in PAH-Verläufen zu veranschaulichen, mit dem Ziel, potenzielle therapeutische Ziele bei PAH zu identifizieren.
Abbildung 1.

Abbildung 1. Zugrunde liegende Mechanismen von Tregs bei PAH. Tregs reparieren verletzte PAECs und die Endothelintegrität, indem sie Interleukin-10 sezernieren und die BMPR2-Expression hochregulieren. Tregs hemmen die exzessive PASMC-Proliferation und Apoptoseresistenz, indem sie den Akt- und ERK-Signalweg unterdrücken, die Expression von Cyclin D1 und CDK reduzieren und den RhoA/ROCK-Signalweg hemmen. Tregs regulieren die anormale Fibroblastenproliferation und -aktivierung durch Unterdrückung der TGF-β- und FGF-9-Produktion, Hemmung der CXCL12-CXCR4-Achse, Unterdrückung der Leukotrien-B4-Produktion und direkte Sekretion von Interleukin-10 und Interferon-γ. BMPR2 weist auf knochenmorphogenetischen Proteinrezeptor Typ 2 hin; CDK, cyclinabhängige Kinase; CXCL12-CXCR4, Chemokin (C-X-C-Motiv) Ligand 12-CXC-Rezeptor 4; ERK, extrazelluläre signalregulierte Kinase; FGF-9, Fibroblasten-Wachstumsfaktor-9; LTB4, Leukotrien B4; PAEC, pulmonal-arterielle Endothelzelle; PASMC, pulmonal-arterielle glatte Muskelzelle; TGF-β, transformierender Wachstumsfaktor-β.
Abbildung 2.

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Abbildung 2. Mechanismen der Treg-Hemmung einer exzessiven Immunantwort. Tregs sind an der Präsentation und Erkennung von Antigenen sowie an der Aktivierung und Expansion von T-Lymphozyten beteiligt. Tregs hemmen die Antigenpräsentation durch Induktion der Interleukin-10-Expression und Hemmung der DC-Reifung. Tregs unterdrücken die Antigenerkennung durch Sekretion von TGF-β und Hemmung der TCR-Aktivität. Tregs unterdrücken die T-Lymphozyten-Aktivierung, indem sie die kostimulatorischen Moleküle CTLA-4 hochregulieren und die CD80- und CD86-Expression reduzieren, die IDO-Expression indirekt hochregulieren sowie die Expression des negativen kostimulatorischen Signals PD-1. Tregs kontrollieren die T-Lymphozyten-Proliferation und -Differenzierung durch Hochregulierung der Expression von Granzym B und CD73 und behindern die Produktion verschiedener Zytokine wie Interleukin-2, Interferon-γ und TNF-α. CTLA-4 weist auf zytotoxische T-Lymphozyten hin, die mit Antigen-4 assoziiert sind; DCs, dendritische Zellen; IDO, Indolamin-2,3-Dioxygenase; MHCII, Haupthistokompatibilitätskomplex Klasse II; PD-1, programmierter Tod 1; pMHCII, Peptid-Haupthistokompatibilitätskomplex Klasse II-Komplexe; TCR, selbstreaktive T-Zell-Rezeptoren; TGF-β, transformierender Wachstumsfaktor-β; TNF-α, Tumornekrosefaktor-α.
Tregs verbessern die PAEC-Verletzung

Neben ihrer Funktion als physikalische Barriere können PAECs auch die Vasokonstriktion und Vasodilatation regulieren, indem sie eine Reihe von vasoaktiven Substanzen synthetisieren und transportieren.26 Unter dem Stress von Entzündung und Stimulation kann eine endotheliale Dysfunktion zu einer verminderten Produktion von Vasodilatatoren wie Stickstoffmonoxid und Prostazyklin sowie zu einer anhaltenden Überexpression von Vasokonstriktoren wie Endothelin-1 führen.27 Dies führt zu einem erhöhten pulmonal-arteriellen Druck, der auf eine übermäßige pulmonal-arterielle Kontraktion zurückzuführen ist, und beschleunigt schließlich das Fortschreiten der PAH.28

Untersuchungen haben Hinweise darauf geliefert, dass die pulmonal-arteriellen Endothelveränderungen bei PAH hauptsächlich Endothelverletzungen, Endothelzellproliferation und die Invasion myofibroblastenähnlicher Zellen in die Intima umfassen, was ebenfalls mit dem Übergang von Endothel zu Mesenchym in Zusammenhang steht.29 Im Allgemeinen ist das pulmonale Endothel eine kritische lokale Quelle für mehrere Schlüsselmediatoren für den Gefäßumbau, darunter Wachstumsfaktoren (Fibroblasten-Wachstumsfaktor-2, Angiotensin II), vasoaktive Peptide (Stickstoffmonoxid, Prostazyklin), Zytokine (Interleukin-1, Interleukin-6) und Adipokine (Leptin). 30, 31 Eine PAEC-Dysfunktion könnte die Produktion von Vasokonstriktoren und Entzündungsfaktoren stimulieren, um das Zellwachstum und die Entzündung zu fördern - insbesondere durch die Regulierung einer exzessiven PASMC-Proliferation.32

Dementsprechend ist die pulmonal-arterielle Endothelschädigung ein wichtiger treibender Faktor der PAH. Xiao et al33 zeigten, dass Monocrotalin eine Endothelschädigung auslöste und schließlich die PAH induzierte, indem es die Aggregation und Aktivierung des Kalzium-Sensorrezeptors in der PAEC induzierte. Die Struktur des Calcium-Sensorrezeptors ist reich an Histidin, Tryptophan und Cystein, die alle leicht an Monocrotalin binden und das pulmonal-arterielle Endothel weiter schädigen können.33 Darüber hinaus wird BMPR2 (bone morphogenetic protein receptor type 2) hauptsächlich von PAECs sezerniert, das an PAECs rückgekoppelt wird und in der Folge deren Proliferation und Apoptose verhindert.34 Hong et al35 beobachteten, dass BMPR2-konditionierte Knockout-Mäuse einen signifikant höheren medianen rechtsventrikulären systolischen Druck als gesunde Kontrollmäuse aufwiesen, was darauf hindeutet, dass verletzte PAECs aufgrund einer verminderten BMPR2-Sekretion für PAH prädisponiert sind.

Die Treg-Dysfunktion interagiert mit der PAEC-Verletzung und verschlimmert dadurch das Fortschreiten der PAH. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass eine abnorme Funktion oder Menge der Treg zu einer Beeinträchtigung der antiinflammatorischen Funktion der PAEC führen kann, die ein wichtiger Faktor bei der PAH-Bildung ist.7 Darüber hinaus bewiesen Huertas et al36 , dass bei Patienten mit idiopathischer PAH die PAEC-Dysfunktion die Funktion der peripher zirkulierenden Tregs durch die Synthese von Leptin herunterregulieren kann, wodurch keine entzündungshemmenden und immunmodulatorischen Effekte zur Verbesserung der PAH erzielt werden können.
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