Rechtsherz-Insuffizienz auf der Spur, RBA H19 mögl. Marker oder Therapie bei PAH

17 Okt 2020 23:36 #911 von ralf
Link: www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047626

Titel: Identification of Long Noncoding RNA H19 as a New Biomarker and Therapeutic Target in Right Ventricular Failure in Pulmonary Arterial Hypertension

Deutsch: Identifizierung langer nicht-kodierender RNA H19 als neuer Biomarker und therapeutischer Angriffspunkt bei rechtsventrikulärer Insuffizienz bei pulmonaler arterieller Hypertonie

Originally published23 Jul 2020 https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047626 Circulation. 2020;142:1464–1484

Kurzfassung

Hintergrund:
Die rechtsventrikuläre (RV) Funktion ist die wichtigste Determinante sowohl für die Funktionsfähigkeit als auch für das Überleben bei Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie (PAH). Trotz der anerkannten klinischen Bedeutung des Erhalts der Funktion des rechten Ventrikels sind die subzellulären Mechanismen, die den Übergang von einem kompensierten zu einem dekompensierten Zustand steuern, nach wie vor schlecht verstanden, und als Folge davon gibt es keine klinisch etablierten Behandlungen für das Versagen des rechten Ventrikels und einen Mangel an klinisch nützlichen Biomarkern. Die sich häufenden Beweise deuten darauf hin, dass lange nichtkodierende RNAs starke Regulatoren der Herzentwicklung und -erkrankung sind. Nichtsdestotrotz ist ihre Auswirkung auf die unerwünschte Remodellierung des RV bei PAH unbekannt.

Die Methoden:
Die Expression der langen nicht-kodierenden RNA H19 wurde mittels quantitativer PCR im Plasma und im RV von Patienten untersucht, die auf der Grundlage der klinischen Vorgeschichte und des kardialen Index als Kontroll-RV, kompensierte RV oder dekompensierte RV kategorisiert wurden. Die Auswirkung der H19-Suppression mittels GapmeR wurde in zwei Rattenmodellen untersucht, die das RV-Versagen nachahmen, nämlich dem monokrotalen und pulmonalarteriellen Banding. Es wurden echokardiographische, hämodynamische, histologische und biochemische Analysen durchgeführt. In-vitro-Gain- und Loss of Function-Experimente wurden an Rattenkardiomyozyten durchgeführt.

Ergebnisse:
Wir konnten zeigen, dass H19 bei dekompensiertem RV von PAH-Patienten hochreguliert ist und mit RV-Hypertrophie und Fibrose korreliert. Ähnliche Befunde wurden bei monokrotalin- und pulmonalarterien-bindenden Ratten (Engstellung durch teilweises Abbinden) beobachtet. Wir fanden heraus, dass die Stummschaltung von H19 die pathologische RV-Hypertrophie, Fibrose und kapillare Verdünnung begrenzt und somit die RV-Funktion bei monokrotalen und pulmonalarterien-teilabgebundenen Ratten erhält, ohne das pulmonale Gefäßremodeling zu beeinträchtigen. Dieser kardioprotektive Effekt wurde von einer durch den E2F-Transkriptionsfaktor 1 vermittelten Hochregulierung des Enhancers von Zeste-Homolog 2 begleitet. In vitro unterdrückte der Knockdown von H19 die durch Phenylephrin induzierte Kardiomyozytenhypertrophie, während seine Überexpression den gegenteiligen Effekt hat. Schließlich konnten wir zeigen, dass die zirkulierenden H19-Spiegel im Plasma PAH-Patienten von Kontrollen unterscheiden, mit der RV-Funktion korrelieren und das Langzeitüberleben in 2 unabhängigen idiopathischen PAH-Kohorten vorhersagen. Darüber hinaus grenzen die H19-Spiegel Untergruppen von Patienten mit differenzierter Prognose ab, wenn sie mit den NT-proBNP-Spiegeln (N-terminales pro-B-Typ natriuretisches Peptid) oder dem Risikoscore kombiniert werden, der sowohl von REVEAL (Register zur Bewertung der frühzeitigen und langfristigen Behandlung der PAH-Erkrankung) als auch von den Europäischen Leitlinien für pulmonale Hypertonie 2015 vorgeschlagen wird.

Schlussfolgerungen:
Unsere Ergebnisse identifizieren H19 als ein neues therapeutisches Ziel, das die Entwicklung eines maladaptiven RV-Remodelierung behindert, und als einen vielversprechenden Biomarker für die Schwere und Prognose der PAH.

*** Übersetzt mit www.DeepL.com/Translator (kostenlose Version) ***

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