Neu identifizierte DNA-Varianten beeinflussen die BMPR2-Genaktivität

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Originalstudie

www.mdpi.com/2073-4425/11/10/1168/htm


Neu identifizierte DNA-Varianten beeinflussen die BMPR2-Genaktivität bei familiärer PAH
12. Oktober 2020 Steve Bryson PhDby Steve Bryson PhD



Neue Varianten in der DNA-Region, die die Aktivität des BMPR2-Gens - das mit der familiären pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) assoziiert ist - fördern, senken die Aktivität des Gens und können in einigen Familien zu der Erkrankung beitragen, berichtete eine Studie.

Es wurde jedoch kein eindeutiger kausaler Zusammenhang zwischen diesen Varianten und der Entwicklung der PAH gefunden.

Die Studie mit dem Titel "BMPR2 Promoter Variants Effect Gene Expression in Pulmonary Arterial Hypertension Patients," wurde in der Zeitschrift Genes veröffentlicht.

Bis zu 85% der familiären (vererbbaren) PAH-Fälle werden durch Mutationen (Varianten) des BMPR2-Gens verursacht, das die Anweisungen für die Produktion des BMPR2-Proteins trägt - eines Schlüsselregulators für das Wachstum und Überleben von Blutgefässzellen in der Lunge (Lungenarterien).

Bislang wurden mehr als 600 Varianten des BMPR2-Gens identifiziert, die vererbbare PAH verursachen; sie stören entweder die Produktion des BMPR2-Proteins oder reduzieren seine Funktion.

Es wird vermutet, dass BMPR2-Varianten das Gleichgewicht des Zellzyklus beeinflussen und zu einem stärkeren Zellwachstum, einer Verengung der Blutgefässe und einem erhöhten Blutdruck (Hypertonie) in den Lungenarterien - dem primären klinischen Merkmal der PAH - führen.

Allerdings entwickeln nicht alle Kinder, die BMPR2-Varianten erben, eine PAH, und es bleibt unklar, warum dies auftritt. Es wurde vermutet, dass diejenigen, die an der Erkrankung erkranken, zusätzliche krankheitsverursachende Varianten in sich tragen können als gesunde Familienmitglieder.

Eine dieser zusätzlichen Varianten - so genannte Promotorvarianten - kann in der unmittelbar an das Gen angrenzenden DNA-Region auftreten, die die Genaktivität (Expression) kontrolliert oder fördert und die Produktion des BMPR2-Proteins beeinflussen und zur Erkrankung beitragen kann.

"Der Beitrag der BMPR2-Promotorvarianten zur PAH-Manifestation ist jedoch noch immer unklar", schrieben die Forscher.

Ein Team unter der Leitung von Forschern der Universität Heidelberg in Deutschland analysierte DNA, die aus dem Blut von sieben erblichen PAH-Familien mit 53 Familienmitgliedern sowie von drei Personen mit idiopathischer PAH (IPAH; eine Form der PAH mit unbekannter Ursache) isoliert wurde.

Das Durchschnittsalter der Patienten mit dem erblichen PAH-Index lag bei 34 Jahren, und 43% waren weiblich. Bemerkenswert ist, dass der Indexpatient das Familienmitglied mit PAH ist, das die BMPR2-Varianten an seine Kinder weitergegeben hat.

Insgesamt wurden in vererbbaren PAH-Familien in den an das BMPR2-Gen angrenzenden Genpromotorregionen neun Varianten nachgewiesen. Von diesen waren vier bei PAH-Patienten noch nie zuvor gemeldet worden.

Bei vier vererbbaren PAH-Familien handelte es sich bei vier dieser Varianten um Veränderungen an einzelnen Nukleotiden (den Bausteinen der DNA), die alle in einer der beiden von beiden Elternteilen vererbten Genpromotorregionen auftraten (heterozygote Variante).

Eine weitere zuvor beschriebene Variante (c.-669G>A-Variante) wurde in drei vererbbaren PAH-Familien identifiziert, die von zwei Indexpatienten getragen werden. In der dritten Familie trugen nur gesunde Mitglieder diese Variante.

Innerhalb der IPAH-Gruppe wiesen zwei der drei Patienten eine Duplikation oder Deletion eines Abschnitts der DNA der Promotorregion auf. Der dritte Patient trug eine Duplikation in beiden Kopien der BMPR2-Promotorregion (homozygote Variante).
Die Auswirkungen dieser Promotorvarianten auf die Aktivität des BMPR2-Gens wurden getestet, indem DNA-Abschnitte, die die Varianten enthielten, auf glatte Muskelzellen der menschlichen Lungenarterie übertragen wurden, um die natürliche Umgebung nachzuahmen.

Im Vergleich zum normalen BMPR2-Promotor führten alle Varianten zu einer statistisch signifikanten Abnahme der BMPR2-Genaktivität, mit Ausnahme von zwei Einzelnukleotidvarianten (c.-669G>A und c.-301G>A).

Um besser zu verstehen, wie sich diese Varianten auf die Menschen auswirken können, wurde der pulmonal-arterielle Blutdruck (PASP) bei 39 der 53 Familienmitglieder unter Belastung gemessen.

In einer Familie wurde bei einer 42-jährigen weiblichen Indexpatientin, die zwei Promotorvarianten trug, eine von jedem Elternteil, sechs Jahre vor der Studie PAH diagnostiziert. Während sie diese beiden Varianten trug, hatte ihr Bruder, der ebenfalls diese beiden Veränderungen trug, keine PAH.

Eine der beiden Varianten (c.-910C>T-Variante) wurde bei ihrer Mutter und vier weiteren Familienmitgliedern ohne manifeste PAH festgestellt. Interessanterweise hatten vier dieser fünf Träger während des Trainings eine erhöhte PASP, wobei nur einer eine normale Reaktion zeigte.

Diese "Variante kann mit einer hypertensiven Belastungsreaktion verbunden sein", schrieben die Forscher.

Die andere Variante (c.-933_-928dupGGGCGGC) zeigte keine klare Assoziation mit abnormalem Blutdruck, ebenso wenig wie die zusätzlichen Varianten, die in vererbbaren PAH-Familien identifiziert wurden.


Bei sechs von 10 PAH-Index-Patienten wurden Promotorvarianten identifiziert, die die Genaktivität senkten. Von diesen sechs trugen drei Varianten in der BMPR2-Genregion, was darauf hindeutet, dass die zusätzlichen Varianten der Promotorregion die Krankheitsentwicklung beeinflusst haben könnten.

"Bei diesen Patienten könnte die Promotorvariante als möglicher zweiter Treffer angesehen werden, der zu einer bekannten pathogenen Variante hinzukommt", schrieben die Forscher.

Trotz der Entdeckung neuer Varianten der BMPR2-Promotorregion und der Art und Weise, wie sie zu einer geringeren BMPR2-Genaktivität führen, "zeigte die Mehrheit der Varianten trotz eines statistisch signifikanten Einflusses [der Genaktivität] keinen [Zusammenhang] mit der Krankheit oder einem erhöhten PASP bei körperlicher Betätigung in Familien", schrieben die Forscher.

"Daher können die Promotorvarianten die Kausalität zwischen der klinischen Manifestation und den Genotypen nicht vollständig erklären", fügten sie hinzu.

Weitere Studien sind erforderlich, um die Häufigkeit der BMPR2-Promotorvarianten und ihre Auswirkungen auf die PAH-Heritabilität und die Krankheitsmanifestation besser zu verstehen, schloss das Team.
Dr. Steve Bryson


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