PH-Steichelzoo - die bei PH involvierten Gene

In diesem Thread möchte ich Infos zur Genetik sammeln. 
Das werde ich bald mal angehen. 

Zunächst aber erst mal ein aktueller Artikel zu einem neu gefunden Gen bei pädiatrischer PH (PH bei Kindern). 
Siehe nächster Post in diesem Thread..

In diesem Artikel geht es um die Rolle einer Variante des mit dem das sog. BRCA1-Gen assoziierten Protein 'BRAP' bei kindlicher PAH

Titel: Role of BRCA1-associated protein (BRAP) variant in childhood pulmonary arterial hypertension
Link: journals.plos.org/plosone/article?id=10....journal.pone.0211450

In der Studie wurden 18 Familien mit mehreren betroffenen Familienmitglieder auf die folgenden bekannten PAH-Gene untersucht: 
In einer Familie wurde keines der folgenden (bekannten) PAH-Gene gefunden: BMPR2, ACVRL1, ENG, SMAD1/4/8, BMPR1B, NOTCH3, CAV1, or KCNK3
In dieser Familie waren eine Frau und ihre Tante väterlicherseits von PAH betroffen, die bei beiden bereits in der Kindheit auftrat. 

Bei beiden wurde eine Variante des o.g.BRAP-Gens gefunden, (p.Arg554Leu).
Daraufhin wurde die Wirkung eines Ausschaltens (Sog. knock-down mittels spez. RNA) des o.g. Gens bei humanen Gefäßmuskelzellen (hPASMC) untersucht. 
Hierbei wurde eine verminderte Gefäßzell-Proliferation (Vermehrung) festgestellt. 
Also das Gegenteil, von dem was man bei PAH feststellt, wo sich die Gefäßwände ja verdicken. 
Daraufhin wurde eine Überexpression des BRAP - Gens untersucht, des Gesunden und der hier gefundenen Vaiante. 
Das ergab, dass eine zu starke Expression des BRAP-Gens zu einer vermehrten Zellwandproliferation der PASMCs führte, was also dem Bild bei einer PAH entspricht. 
Im Gegensatz zu der normalen Genvariante von BRAP,  wurde bei der o.g. Variante ein sehr hoher Spiegel von p53 festgestellt. 
Das p53-Gen ist auch bei vielen entarteten Krebszellen erhöht. (de.wikipedia.org/wiki/P53) 
Eine Rolle von p53 bei PAH wurde z.B. hier festgestellt: www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4488287/ (hier allerdings ein Ausschalten des p53)

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass die gefundene Genvariante wahrscheinlich eine Gain-of-Function Mutation sein müsste. 

Begriffe:
Loss of Function:
Die bisher bekannten PAH-Gene wirken durch einen Loss-of Funktion (Verlust der Funktion durch eine Mutation) oder durch eine Veränderung des Gens, das z.B. die Expression des Gens etwas schwächt (man spricht hier von Haploinsuffizienz, also der durch die einseitige Mutation (ein gesundes Gen und ein krankes vom anderen Elternteil) welche zu einer zu schwachen Expression des durch das Gen codierten Proteins führt, also zu einer Unterproduktion. 

Gain of Function: 
Eine Gain-of-Function ist eine Genveränderung, die die Funktion des durch das Gen codierten Proteins, verstärkt, es also effizienter oder wirsamer macht, was zu einer Überproduktion führen würde und somit zu einer zu starken Expression des Gens / Wirkung des Proteins. 
Und das führt in diesem Fall dann zu der gegenteiligen Wirkung des Proteins, wie oben durch Experimente nachgestellt. 

Bisher  waren meines Wissens noch keine Gain-of-Function Mutationen bei PAH bekannt. Bei anderen Krankheiten natürlich schon. 

Also eine spannende Geschichte in mehrerer Hinsicht: 

* Ein weiteres Gen wurde identifiziert.
* Und, offenbar bewirkt eine Schwächung des Gens eine Reduktion der bei PAH ja übermäßigen Proliferation der Gefäßmuskelzellen (äußeren Wandschicht der Gefäße). 
Der Gedanke liegt also u.U. nahe, das auf seine therapeutische Verwendbarkeit zu untersuchen. 
* Gain-of-Function - Mutationen geraten in den Fokus und dürften nun verstärkt gesucht werden. 

LG Ralf

Querverweis zu einem sehr guten Übersichtsartikel mit einer Auflistung der PAH-Gene Stand 2018 (Veröffentlich 12/2018): 
www.pulmonale-hypertonie-selbsthilfe.de/...n-hypertonie-pah#428

erj.ersjournals.com/content/early/2020/0...3003.02165-2019.long
Familial pulmonary arterial hypertension by KDR heterozygous loss of function.
Familiäre pulmonale arterielle Hypertonie durch eine heterozygote loss of Function Mutation des KDR-Gens. 

Die Autoren beschreiben 2 Familien und einen etwas anderen Phänotyp. Und äußern den Verdacht, dass dieses Gen auch ein PH-verursachendes Gen sein könnte. 
Das muss jetzt von anderen Teams oder auf Basis von Genbanken und Patienten mit bisher unbekannter Ursache verifiziert, also überprüft, werden. 

Hier eine Übersetzung der Zusammenfassung aus dem Abstract: 

Zitat: "Wir lieferten genetische Beweise dafür, dass KDR als ein neu identifiziertes PAH-verursachendes Gen betrachtet werden kann, indem wir die Segregation von KDR-Mutationen mit PAH in zwei Familien beschrieben. In unserer Studie sind KDR-Mutationen mit einer bestimmten Form der PAH assoziiert, die sich durch ein niedriges DLCOc und radiologische Hinweise auf eine parenchymale Lungenerkrankung einschließlich interstitieller Lungenerkrankung und Emphysem auszeichnet."

Übersetzt mit www.DeepL.com/Translator (kostenlose Version)"

RS

www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201906-1141OC
Characterization of GDF2 Mutations and Levels of BMP9 and BMP10 in Pulmonary Arterial Hypertension.
Charakterisierung von GDF2 Mutation und die Spiegel von BMP9 und BMP10 bei PAH

Hier nur als Memo.