Uptravi/ Dreifachtherapie/verzögert Fortschr./verfehlt andere Studienziele

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Uptravi-Triple-Combo verzögert das Fortschreiten der Erkrankung bei PAH-Patienten, verfehlt aber andere Studienziele
11. September 2020 Wald Rayby Wald Rayby

Eine Dreifachkombination der oralen Therapien Uptravi (Selexipag), Opsumit (Macitentan) und Tadalafil ist nicht besser als die Kombination von Opsumit und Tadalafil nur bei der Reduktion des pulmonalen Gefässwiderstands bei Menschen, bei denen neu eine pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) diagnostiziert wurde, eine klinische Phase-3b-Studie ergab.

Die TRITON-Studie (NCT02558231) verfehlte nicht nur ihren primären Endpunkt (Ziel), sondern konnte auch keinen Nutzen von zusätzlichem Uptravi in Bezug auf die kardiovaskuläre Gesundheit, den Schweregrad der Erkrankung und andere klinische Variablen nachweisen.

Die Uptravi-Kombination senkte jedoch das Risiko eines Fortschreitens der Ersterkrankung um 41% im Vergleich zur anfänglichen Standardtherapie signifikant und zeigte einen Trend zu besseren Überlebensraten.

Die Ergebnisse wurden kürzlich auf dem Kongress der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie vom 29. August bis 1. September in einem mündlichen Vortrag mit dem Titel "Langzeitergebnisse bei neu diagnostizierter pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) bei Patienten, die eine anfängliche dreifache orale Kombinationstherapie erhielten" vorgestellt: Erkenntnisse aus der randomisierten, kontrollierten TRITON-Studie".

"Obwohl der primäre Endpunkt der Studie nicht erreicht wurde, beobachteten wir in der anfänglichen dreifach-oralen Kombinationstherapiegruppe im Vergleich zur anfänglichen doppelt-oralen Therapiegruppe ein Signal für ein verringertes Risiko des Fortschreitens der Erkrankung", sagte Dr. Nazzareno Galiè, Professor für Kardiologie an der Universität Bologna, Italien, und Hauptautor der Studie, in einer Pressemitteilung.

Uptravi, das von Actelion vertrieben wird, ist ein selektiver Agonist des Prostazyklin-Rezeptors oder ein Molekül, das wie Prostazyklin wirkt, ein natürlich vorkommendes Hormon, das den Blutdruck reguliert. Dies geschieht, indem es sich an Rezeptoren anlagert, die sich auf den Zellen der Blutgefässwände befinden, wodurch sich die Gefässe entspannen und erweitern (expandieren).

Es war der erste Prostazyklin-Rezeptor-Agonist, der von den Zulassungsbehörden als orale Behandlung zugelassen wurde, nachdem er das Risiko des Fortschreitens der PAH bei Patienten, die an der Phase-3-Studie GRIPHON (NCT01106014) teilnahmen, signifikant um 40% senkte.

Seit seiner Zulassung haben mehrere Studien gezeigt, dass Uptravi in Kombination mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA), wie Opsumit, und einem Phosphodiesterase-Typ-5-Hemmer (PDE-5i), wie Tadalafil, einen signifikanten Nutzen für PAH-Patienten bieten könnte.

Die von Actelion durchgeführte TRITON-Studie war darauf ausgelegt, eine solche Dreifachkombination bei 247 neu diagnostizierten Patienten zu testen, die nie eine Behandlung ihrer PAH erhalten hatten.

Die in den USA, Kanada, Australien und Europa rekrutierten Teilnehmer erhielten nach dem Zufallsprinzip entweder eine Dreifachkombination aus Uptravi, Opsumit und Tadalafil oder die Doppelkombination aus Opsumit und Tadalafil über 26 Wochen.

Das Hauptziel von TRITON bestand darin, festzustellen, ob die Zugabe von Uptravi den pulmonalen Gefässwiderstand - den Widerstand gegen den Blutfluss durch den Lungenkreislauf - bei den Patienten signifikant senkt.

Zu den sekundären Massnahmen gehörten Verbesserungen im Sechs-Minuten-Gehtest (6MWT) und in den N-terminalen Pro-Hirn-Natriuretischen-Peptid-Spiegeln (NT-proBNP) in Woche 26 sowie in der Zeit bis zum ersten Fortschreiten der Krankheit.

Der 6MWT ist ein Standardmaß für die kardiovaskuläre Gesundheit, und NT-proBNP ist der einzige validierte und weithin akzeptierte prognostische Marker für Veränderungen der kardiovaskulären Funktion und des Überlebens bei PAH.

Nach einem medianen Follow-up von mehr als 75 Wochen in beiden Gruppen hatten sowohl die Doppel- als auch die Dreifach-Kombinationstherapie Verbesserungen des pulmonalen Gefässwiderstands (um 52% bzw. 54%) und der 6MWT (um 55 und 56 Meter bzw. 60 und 61 Meter) gezeigt. Zwischen den Gruppen wurden keine statistischen Unterschiede beobachtet.

Zum Zeitpunkt der Analyse hatten jedoch mehr Patienten in der Doppelkombinationsgruppe ein Fortschreiten der Erkrankung erfahren (27 Patienten), verglichen mit 16 Patienten in der Dreifachkombinationsgruppe. Dies führte zu einer 41%igen Verringerung des Risikos eines Krankheitsfortschritts.

Bis zum Ende des Beobachtungszeitraums waren zwei Patienten in der Gruppe mit Dreifachtherapie (1,7%) und neun (7,1%) in der Gruppe mit Doppeltherapie gestorben. Die Forscher merken jedoch an, dass dieser Unterschied keine statistische Signifikanz erreichte und als explorativ zu interpretieren ist, da der primäre Endpunkt nicht erreicht wurde.

Die in der Studie berichteten unerwünschten Ereignisse bzw. Nebenwirkungen blieben mit den bekannten Sicherheitsprofilen der in der Studie verwendeten Medikamente konsistent.

"Die Daten aus der TRITON- und der entscheidenden GRIPHON-Studie bekräftigen die Rolle von [Uptravi] bei der Eskalation der Therapie zusätzlich zur doppelten oralen Therapie mit einer ERA und PDE-5i. Diese Studien bekräftigen Janssens Engagement für Innovation und den wissenschaftlichen Fortschritt der PAH-Behandlung und -Pflege", sagte Dr. Alessandro Maresta, Vice President von Actelion.
"Wir werden weiterhin in die Wissenschaft investieren und uns weiterhin dafür einsetzen, PAH in eine langfristige, kontrollierbare Erkrankung umzuwandeln, damit die Patienten ein normales Leben führen können", fügte Maresta hinzu.

übersetzt mit DeepL, ohne Gewähr