Angeborene Herzfehler und PH

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 Pulmonal-arterielle Hypertonie im Zusammenhang mit KHK: Entwicklungen in der Behandlung, verbleibende Lücken nach Meinung von Experten
Tori Rodriquez, MA, LPC, AHC
   Angeborene Herzerkrankungen Bei den berichteten 1,4 Millionen Erwachsenen mit KHK in den Vereinigten Staaten tritt in etwa 10% der Fälle eine pulmonal-arterielle Hypertonie auf.

Aufgrund erheblicher Fortschritte in der Frühdiagnose und Behandlung von Kindern, die mit einer angeborenen Herzerkrankung (KHK) geboren wurden, ist die Sterblichkeitsrate in dieser Bevölkerungsgruppe deutlich zurückgegangen. Es wird geschätzt, dass mehr als 90% der pädiatrischen Patienten mit KHK heute bis ins Erwachsenenalter überleben.1 Von den 1,4 Millionen Erwachsenen mit KHK in den Vereinigten Staaten, über die berichtet wird, tritt die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) in etwa 10% der Fälle auf.2,3

PAH im Zusammenhang mit KHK (PAH-CHD) ist mit signifikanten Einschränkungen der Überlebenschancen und der Lebensqualität verbunden, insbesondere bei Patienten, die zum Eisenmenger-Syndrom, dem schwersten Phänotyp der PAH-CHD, fortschreiten. Die Behandlung erfordert ein lebenslanges Management in multidisziplinären Fachzentren mit Fachkenntnissen über PAH-CHD. Fortschritte in der Behandlung der pädiatrischen KHK haben zu einer Verringerung der Zahl der Patienten geführt, die letztlich das Eisenmenger-Syndrom entwickeln, und das Management der verbleibenden Fälle hat sich durch den Einsatz krankheitsspezifischer Therapien verbessert.3

Es gibt jedoch noch zahlreiche Lücken in der PAH-KHK-Forschung und Behandlung insgesamt, insbesondere im Bereich der PAH im Zusammenhang mit systemischen bis pulmonalen Shunts.3 Da immer mehr KHK-Patienten das Erwachsenenalter erreichen und damit ein erhöhtes Risiko haben, an PAH zu erkranken, besteht ein dringender Bedarf an wirksamen Behandlungsmöglichkeiten für die verschiedenen Formen der PAH-KHK.1

Wir haben die folgenden Experten befragt, um mehr über die jüngsten Fortschritte und anhaltenden Lücken im Zusammenhang mit dieser heterogenen Krankheit zu erfahren: Stephen Chan, MD, PhD, FAHA, Professor für Medizin in der Abteilung für Kardiologie, Direktor des Instituts für Gefässmedizin und Direktor des Zentrums für pulmonale Gefässbiologie und -medizin an der University of Pittsburgh School of Medicine und UPMC in Pennsylvania; und Anushree Agarwal, MD, FACC, Assistenzprofessorin für Medizin in der Abteilung für Kardiologie an der University of California San Francisco (UCSF) School of Medicine und Kardiologin an der UCSF-Klinik für angeborene Kardiologie für Erwachsene.
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Was sind einige der bemerkenswertesten jüngsten Entwicklungen bei der Behandlung von PAH-CHD?

Dr. Chan: Es besteht ein fast verzweifelter Bedarf, mehr Erkenntnisse über die Ursache und Entwicklung von PAH bei KHK zu gewinnen. In der Vergangenheit und auch heute noch war dies ein langsamer Prozess, und nur wenige Wissenschaftler und Kliniker haben sich der Forschung auf diesem Gebiet verschrieben. Infolgedessen sind auch die Veränderungen in den Behandlungsstrategien bei PAH mit KHK nur sehr langsam vorangekommen.

Es gibt jedoch Antworten am Horizont. Auf der einen Seite gibt es neue Technologien in der Forschung, die angewandt werden, um zu verstehen, warum KHK die PAH fördern kann. Ein erhöhter Druck und Fluss im Lungenkreislauf wurde in der Vergangenheit als Ursache vermutet, aber erst jetzt werden neue Entdeckungsplattformen entwickelt - unter anderem die rechnergestützte Modellierung des Flusses durch die Lungengefässe sowie synthetische und biotechnologische Plattformen zur Modellierung des Flusses -, die unser Verständnis dieser komplexen Systeme im Körper schneller voranbringen werden.

Darüber hinaus ist man sich zunehmend bewusst, dass komplexe genetische und chromosomale Anomalien, unabhängig von Druck und Fluss im Lungenkreislauf, die Hauptursache für PAH mit KHK sind.4,5 Das Aufkommen der Sequenzierung des gesamten Genoms und der Möglichkeiten zur Bearbeitung des Genoms mit der CRISPR/Cas9-Technologie hat zahlreiche Möglichkeiten eröffnet, diese Punkte eingehender zu erforschen.

Da diese grundlegenden Erkenntnisse über diese Krankheit noch ausstehen, ist die klinische Behandlung der PAH-KHK langsamer vorangekommen. Historisch gesehen besteht ein großer Entscheidungspunkt darin, ob eine chirurgische Intervention bei KHK zur Prävention von PAH durchgeführt werden sollte, und dies ist oft sehr zeitabhängig. Jetzt gibt es zielgerichtete Medikamente, die wir bei anderen Arten von PAH einsetzen und die bei PAH bei KHK angewandt wurden und die theoretisch in der Lage sein könnten, die Zeit, in der ein chirurgischer Eingriff durchgeführt werden könnte, zu verlängern, bevor es "zu spät" ist. Aber wir brauchen mehr klinische Daten, um sicher zu sein, dass alle diese Medikamente bei PAH-KHK wirksam sind und zu diesem Zweck eingesetzt werden sollten.

Es gibt auch andere Patienten mit KHK, die später im Leben an PAH erkranken oder die gar nicht erst die Möglichkeit einer Operation hatten. Diese Patienten werden oft für eine gezielte medikamentöse Therapie in Betracht gezogen, in der Hoffnung, dass diese wirksam sein wird. Wir hoffen, dass in naher Zukunft die nächste Generation von PAH-Medikamenten, die auf die gefässumbauenden Aspekte dieser Krankheit abzielen, ebenfalls getestet und für wirksam bei PAH-KHK befunden wird.


Dr. Agarwal: Die bemerkenswertesten Entwicklungen der letzten Zeit stehen vor allem im Zusammenhang mit der zunehmenden Verfügbarkeit krankheitsmodifizierender Therapien und der Erweiterung der Indikationen für den Einsatz dieser Therapien. Einige Beispiele hierfür sind die "Treat-to-Repair"-Strategie und die Möglichkeit, orale Wirkstoffe einzusetzen.

Die "Treat-to-Repair"-Strategie wird zunehmend eingesetzt und hat die Ergebnisse von Patienten, die mit Shunts wie Vorhofseptumdefekt, Ventrikelseptumdefekt oder Patent-Ductus arteriosus geboren wurden, revolutioniert. Diese Strategie beinhaltet den Einsatz von PAH-Therapien, um den pulmonalen Gefässwiderstand in einen Bereich zu bringen, in dem eine Reparatur der Shunts in Betracht gezogen werden kann. Es gibt neue Daten, die darauf hindeuten, dass diese Strategien zumindest kurzfristig wirksam und sicher sind, wenngleich langfristige Follow-up-Daten noch fehlen.

Wir an der UCSF haben die "Treat-to-Repair"-Strategie mit grossem Erfolg angewandt und die Shunts bei einer Reihe von Patienten nach Behandlung mit pulmonalen Vasodilatatoren geschlossen. Eine solche Patientin am UCSF wurde nach der Reparatur ihres Shunts erfolgreich von der Therapie mit pulmonalen Vasodilatatoren befreit und verträgt nun eine Schwangerschaft recht gut. Dies war ein langer Prozess und dauerte etwa 4 bis 5 Jahre, um ihr zu helfen, ihn durchzustehen, aber es ist recht lohnend, ihre klinischen Ergebnisse zu sehen.  

Was orale PAH-Therapien betrifft, die auf den Stickstoffmonoxidweg und den Endothelinweg abzielen und seit einiger Zeit zur Verfügung stehen, so gibt es eine ganze Reihe von Patienten, die unter signifikanter Rest-PAH oder Symptomen dieser Wirkstoffe leiden. Epoprostenol, ein intravenöser Wirkstoff, der auf den Prostanoid-Weg abzielt, wird bei Patienten mit reparierter KHK eingesetzt, aber die Verwendung von Zentralkatheter setzt die Patienten einer Sepsis sowie einer paradoxen Embolie bei Patienten mit nicht reparierten Defekten aus.

Daher werden orale oder inhalative Therapien bei KHK gegenüber intravenösen Therapien bevorzugt.

Die Inhalationstherapie hat ihre eigenen Herausforderungen in Bezug auf die Compliance und die Unannehmlichkeiten bei der Verabreichung, was ihre Anwendung bei Patienten mit KHK einschränkt. Die jüngste Zulassung eines oralen Prostazyklin-Rezeptor-Agonisten, Selexipag, ist ein vielversprechender erster Schritt.6 Obwohl die Rolle dieser vielversprechenden Therapie bei KHK noch nicht geklärt ist, haben wir viele Patienten, bei denen wir diesen Wirkstoff anbieten konnten, so dass auf inhalative oder intravenöse Therapien verzichtet werden kann.   

Es gab auch Verbesserungen in der Fähigkeit, minimal-invasive Behandlungsoptionen wie das duktale Stenting bei persistierendem Ductus arteriosus, den chirurgischen Potts-Shunt und die Vorhofseptostomie - perkutan oder chirurgisch - anzubieten, die allesamt vielversprechende Ansätze darstellen, wenn sie von erfahrenen Operateuren durchgeführt werden.  

Welches sind einige der wichtigsten verbleibenden Lücken in Bezug auf die Behandlung oder anderweitig?

Dr. Chan: Einfach ausgedrückt: Wir brauchen bessere Medikamente für PAH im Allgemeinen und ganz sicher für PAH-CHD. Wir glauben zwar, dass die derzeitigen Vasodilatatoren die Zeit bis zur Verschlimmerung der Krankheit verlängern, aber sie sind nicht heilend und kehren die Krankheit nicht um. Wir brauchen ein grundlegenderes Verständnis der Prozesse, die das Fortschreiten der Krankheit vorantreiben. Dies ist besonders bemerkenswert bei zahlreichen erwachsenen Patienten mit KHK, die auch nach einer chirurgischen Korrektur der KHK später im Leben eine PAH entwickeln. Wir haben sehr wenig Verständnis dafür, warum diese Patienten überhaupt eine PAH entwickeln, wenn ihre KHK korrigiert wurde. Wir brauchen mehr Teilnahme von Patienten mit PAH-KHK an klinischen Studien, und wir brauchen mehr Studien, die auf diese spezialisierte und komplexe Patientengruppe ausgerichtet sind.

Dr. Agarwal: Die meisten der bestehenden klinischen Studien zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit verschiedener krankheitsmodifizierender Therapien haben in der Regel Patienten mit KHK ausgeschlossen oder unterrepräsentiert, so dass die angeborenen Kardiologen mit der Off-Label-Anwendung der meisten dieser Therapien zurückbleiben. Eine der bedeutendsten Lücken ist der Mangel an Evidenz bezüglich der Sicherheit und Wirksamkeit bestehender Behandlungen bei Patienten mit KHK, insbesondere das Verständnis der Unterschiede zwischen verschiedenen Phänotypen innerhalb der KHK, wie z.B. denen mit zuvor reparierter KHK und nicht reparierter KHK.

Weitere wichtige Lücken sind das Fehlen von Langzeit-Follow-up-Daten zum Verständnis der Therapiedauer und der Mangel an evidenzbasierten Outcome-Messungen speziell für Patienten mit KHK, um die Dauer und Intensität der Therapien zu steuern. Obwohl der 6-Minuten-Gehtest, die WHO-Funktionsklasse, die systolische Exkursion in der Trikuspidal-Ringebene und das N-terminale Pro-Hirn-Natriuretische Peptid zu den empfohlenen Behandlungszielen gehören, fehlt es an evidenzbasierten Messgrössen für Patienten mit KHK, die möglicherweise relevanter sind.

Hinzu kommt, dass viele der Patienten mit PAH-CHD das gebärfähige Alter erreichen. Eine Schwangerschaft ist in den aktuellen Leitlinien für Frauen mit PAH kontraindiziert.7 Es ist jedoch nach wie vor unklar, ob die bestehenden Therapien in der Schwangerschaft sicher sind und ob eine Behandlung mit diesen Mitteln während der Schwangerschaft das allgemeine Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko für Frauen mit dem Wunsch nach einer Schwangerschaft senken könnte. Wir hatten eine Patientin an der UCSF, bei der gleichzeitig PAH und Schwangerschaft diagnostiziert wurde und die einen Schwangerschaftsabbruch ablehnte. Mit einem multidisziplinären Ansatz wurde sie während der Schwangerschaft und der Wehen bzw. der Entbindung mit intravenösen Mitteln behandelt. Insgesamt hatte sie ein gutes Ergebnis, aber die Daten in diesem Bereich liegen nicht vor.   

Was sind derzeit die wichtigsten Auswirkungen auf die Behandlung von Klinikern in Bezug auf dieses Thema?

Dr. Chan: In der heutigen Zeit gehören zu den Behandlungsoptionen die chirurgische Korrektur der KHK, wenn der Zeitpunkt richtig gewählt wurde, sowie die Möglichkeit, gezielte Vasodilatatoren einzusetzen, um sowohl den Zeitrahmen zu verlängern, in dem ein chirurgischer Eingriff möglich ist, als auch die PAH-KHK unabhängig von einer chirurgischen Korrektur zu behandeln. Dies sind keine Heilmittel und kehren die Krankheit nicht um.

Dr. Agarwal: Angesichts der Tatsache, dass Patienten mit KHK - dank grosser Fortschritte in der pädiatrischen KHK-Versorgung - länger überleben, ist die Belastung durch PAH-CHD erheblich und wird weiter zunehmen. Glücklicherweise gibt es beträchtliche vielversprechende Fortschritte in Bezug auf die Behandlungsmöglichkeiten von PAH im Allgemeinen. Es gibt anekdotische Hinweise darauf, dass diese Ansätze bei Patienten mit KHK erfolgreich eingesetzt werden können. Allerdings sind die Patienten mit KHK recht heterogen, und ein "Einheitsansatz" trifft auf sie in der Regel nicht zu. Die Behandlung von PAH-KHK erfordert einen multidisziplinären, individualisierten Ansatz, der in spezialisierten Zentren angeboten wird, und daher wäre die Zusammenarbeit mit den Spezialisten bei der Betreuung dieser Patienten von entscheidender Bedeutung.  


Worauf sollte der Schwerpunkt der Forschung in diesem Bereich liegen?

Dr. Chan: Es gibt 2 Hauptbereiche, in denen Bedarf besteht, darunter die Grundlagenforschung über die Pathogenese von PAH-CHD. Dazu ist eine multidisziplinäre Arbeit erforderlich, bei der Biotechnik, computergestützte Biologie, Molekular- und Zellbiologie sowie physiologische Plattformen eingesetzt werden, um die extreme Komplexität dieser Art von Krankheit zu erkennen. Der zweite Bereich sind klinische Tests an dieser spezialisierten Patientenpopulation. In der Vergangenheit hatten wir nur eine sehr geringe Beteiligung und Rekrutierung sowie eine kleine Anzahl von Studien, die speziell auf diese wachsende Population abzielten. Bei den Studien sollte die Erprobung bestehender und die Weiterentwicklung neuer Medikamente in diesem Bereich für PAH-CHD Vorrang haben. Die Studien sollten auch damit beginnen, neue In-vivo-Bildgebungsplattformen in Betracht zu ziehen, um die Krankheit in Längsrichtung und in einem frühen Stadium des Krankheitsprozesses zu verfolgen.

Dr. Agarwal: Zu den verbleibenden Erfordernissen gehören: die Identifizierung von mehr oralen Wirkstoffen, um die Behandlung von PAH-CHD zu revolutionieren; die Durchführung klinischer Studien zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Wirkstoffen, die sich auf Patienten mit KHK konzentrieren, und innerhalb der KHK, die Präsentation von Daten auf der Grundlage der verschiedenen KHK-Phänotypen, die die Heterogenität der KHK berücksichtigen; Forschung an Frauen im gebärfähigen Alter; Forschung, um Beweise für geeignete KHK-spezifische Outcome-Messungen zur Steuerung der PAH-Behandlung zu gewinnen; und langfristige Follow-up-Daten, um die Behandlungsdauer zu steuern und eine angemessene Beratung zu Prognose und natürlichem Krankheitsverlauf zu erleichtern, während gleichzeitig krankheitsmodifizierende Wirkstoffe eingesetzt werden. 

Übersetzung mit DeepL, ohne Gewähr