Eisen und Pulmonale Hypertonie

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6601273/

Eisen- und pulmonal-arterielle Hypertonie

Jodie L. Babitt

Zusätzliche Artikelinformationen

Eisen und Sauerstoff sind für aerobe Organismen lebenswichtig, und ihre biologischen Funktionen sind miteinander verflochten. Beispielsweise wird Eisen als Bestandteil des Hämoglobins für den Sauerstofftransport zu den Geweben benötigt, der für die Energiegewinnung entscheidend ist. Allerdings kann überschüssiges Eisen in Verbindung mit Sauerstoff toxische freie Radikale erzeugen, die zelluläre Komponenten schädigen. Es ist daher nicht überraschend, dass die Eisen- und Sauerstoff-Homöostase sowohl streng kontrolliert als auch eng miteinander verwoben sind (siehe Ref. 1 und 2). Die neuere Literatur deutet auf eine faszinierende Verbindung zwischen Eisen und Sauerstoff bei der Regulierung der pulmonalen Gefässfunktion hin. Es ist gut beschrieben, dass Hypoxie eine pulmonale Gefässverengung als Mechanismus zur Abstimmung von Blutfluss und Ventilation verursacht. Studien haben auch gezeigt, dass systemischer Eisenmangel die pulmonale gefässverengende Reaktion auf Hypoxie verbessert, während eine Eisensupplementierung die pulmonale gefässverengende Reaktion auf Hypoxie verbessert (3-5). Darüber hinaus ist Eisenmangel bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) sehr häufig (6-9), einer heterogenen Erkrankung, die durch einen erhöhten pulmonalarteriellen Druck mit gleichzeitig erhöhtem pulmonalem Gefässwiderstand gekennzeichnet ist und idiopathisch, erblich oder mit Medikamenten, Infektionen, Bindegewebserkrankungen, angeborenen Herzerkrankungen oder anderen Ursachen assoziiert sein kann (siehe Ref. 10). Unbehandelt führt PAH zu einer fortschreitenden Rechtsherzinsuffizienz und kann letztlich zum Tod führen. Eisenmangel bei PAH-Patienten geht mit einer stärkeren Schwere der Erkrankung und einer Verschlechterung der Überlebenschancen einher, und interessanterweise hat sich in kleinen klinischen Studien gezeigt, dass eine Eisensubstitution die körperliche Belastbarkeit und Lebensqualität verbessert (6, 8, 9, 11, 12). Es ist jedoch nach wie vor unklar, wie sich ein systemischer Eisenmangel auf die pulmonale Gefässfunktion auswirkt und die PAH beeinflusst. Eine PNAS-Studie von Lakhal-Littleton et al. (13) liefert mechanistische Einblicke in die lokale Eisenregulation im Lungengefäßsystem und zeigt, wie Eisenmangel speziell in den glatten Muskelzellen der Lungenarterien (PASMC) zur Pathogenese der PAH beitragen kann.

Auf systemischer Ebene wird Eisen durch Absorption aus der Nahrung, durch Recycling aus gealterten roten Blutkörperchen und durch Freisetzung aus Körperspeichern bereitgestellt. Der Eiseneintritt in den Blutkreislauf von all diesen Stellen wird durch den Eisenexporteur Ferroportin kontrolliert, dessen Expression und Funktion durch das Eisenhormon Hepcidin (siehe Ref. 14) gesteuert wird (Abb. 1A). Mechanistisch gesehen hemmt die Hepcidin-Bindung direkt die Eisenexportkapazität von Ferroportin und induziert die Ferroportin-Internalisierung und -Degradation. Zirkulierendes Hepcidin stammt vorwiegend aus Hepatozyten, wo seine Produktion durch eine Reihe von systemischen Hinweisen reguliert wird, um die Eisenverfügbarkeit auf die Körperbedürfnisse zu titrieren (Abb. 1A). Zum Beispiel induziert eine Eisenladung die hepatische Hepcidin-Expression, wodurch Ferroportin herunterreguliert wird, um eine Eisenüberladung zu verhindern. Hepatisches Hepcidin wird auch durch Entzündungen induziert, um die Eisenverfügbarkeit für mikrobielle Pathogene zu begrenzen. Im Gegensatz dazu wird hepatisches Hepcidin durch Anämie und Hypoxie gehemmt, um die Eisenversorgung für die Erythropoese zu erhöhen.
Abb. 1.
Abb. 1.
Schematische Darstellung der Rolle der Hepcidin/Ferroportin-Achse bei der systemischen Eisenhomöostase und der lokalen Eisenhomöostase bei PASMCs. (A) Systemische Eisen-Homöostase. Die Leber produziert Hepcidin als Reaktion auf stimulierende Signale von Eisen und Entzündung ...

Jüngste Erkenntnisse haben gezeigt, dass Ferroportin auch eine entscheidende Rolle bei der zellulären Eisenhomöostase in Geweben spielt, von denen keine Rolle bei der systemischen Eisenhomöostase bekannt ist. Zum Beispiel führte ein bedingter Knockout von Ferroportin in Kardiomyozyten bei Mäusen zu einer tödlichen kardialen Eisenüberladung (15). Interessanterweise gibt es auch neue Hinweise darauf, dass die extrahepatische Hepcidin-Produktion die Ferroportin-Expression auf autokrine Weise regulieren kann, um in einigen Geweben eine lokale Kontrolle der Eisenhomöostase auszuüben. Tatsächlich führte ein bedingter Knockout von Hepcidin oder ein bedingter Knockin eines Hepcidin-resistenten Ferroportins speziell in Kardiomyozyten trotz normaler systemischer Eisenhomöostase zu einem Eisenmangel in den Kardiomyozyten und zu einer tödlichen metabolischen und kontraktilen Dysfunktion des Herzens (16).

In ihrer PNAS-Studie dehnen Lakhal-Littleton et al. (13) diese Ergebnisse nun auf PASMCs aus. Sie zeigen, dass ein induzierbares, bedingtes Klopfen eines Hepcidin-resistenten Ferroportins in glattmuskulären Zellen von Mäusen zu einer deutlichen Hochregulation von Ferroportin in PASMCs führt, nicht aber in anderen untersuchten Gefäßbetten. Dies führt zu einem Eisenmangel speziell in PASMCs mit ansonsten normalen Parametern der systemischen Eisenhomöostase. In-vitro-Assays bestätigten, dass isolierte PASMCs aus diesen Mäusen tatsächlich gegen eine Herabregulation von Ferroportin durch exogen zugesetztes Hepcidin resistent sind. Darüber hinaus produzieren und sezernieren isolierte PASMCs von Wildtyp-Mäusen und Menschen Hepcidin, und ein kleiner störender RNA-Knockdown der endogenen Hepcidin-Produktion erhöht die endogenen Ferroportin-Spiegel und reduziert den zellulären Eisengehalt in PASMC-Kulturen. Zusammen bestätigen diese Daten eine wichtige funktionelle Rolle von Ferroportin bei der Kontrolle des zellulären Eisengehalts in PASMCs in vivo. Diese Daten deuten auch darauf hin, dass die Hepcidin-Produktion in PASMCs einen zellautonomen Effekt ausüben könnte, um Ferroportin für die lokale Eisenkontrolle zu regulieren (Abb. 1B), was das zweite derartige Beispiel für die lokale Eisenhomöostase-Regulierung durch die Hepcidin/Ferroportin-Achse wäre; es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um eine funktionelle Rolle für die Hepcidin-Produktion in PASMCs in vivo zu bestätigen.

Interessanterweise stellen Lakhal-Littleton et al. (13) fest, dass ihre Ferroportin-Mutanten Mäuse klinische Merkmale von PAH und Rechtsherzinsuffizienz entwickelten. Diese Befunde könnten durch intravenöse (i.v.) Eisensupplementierung verhindert und zumindest teilweise rückgängig gemacht werden, was im Einklang mit einer pathogenen Rolle für Eisenmangel speziell in PASMCs bei der Induktion von PAH in vivo steht. Die Autoren zeigen auch, dass die Expression des vasokonstriktorischen Endothelin-1 (ET-1), von dem bekannt ist, dass es bei der Pathogenese der PAH eine Rolle spielt (10), in der glatten Muskelschicht der Lungenarterie und in isolierten PASMCs aus ihren Mutantenmäusen erhöht ist, und dass diese Erhöhung durch Eisensupplementierung rückgängig gemacht werden könnte. ET-1 ist auch in den Lungen von Wildtyp-Mäusen erhöht, die mit einer eisenarmen Nahrung gefüttert wurden, und in isolierten PASMCs, die mit einem Eisen-Chelator behandelt wurden, während Eisen die ET-1-Expression senkt. Darüber hinaus ist i.v. Eisen in der Lage, die ET-1-Induktion durch Hypoxie bei normalen menschlichen Probanden zu verhindern. Wichtig ist, dass die Verabreichung eines Endothelin-Subtyp-A-Rezeptorantagonisten die Befunde von PAH und Rechtsventrikelversagen in ihren mutierten Mäusen verhindert und zumindest teilweise rückgängig macht. Diese Daten deuten darauf hin, dass die Hochregulation von ET-1 die molekulare Verbindung zwischen Eisenmangel und PAH in ihren Mäusen darstellt (Abb. 1C) und dass eine Reduktion der ET-1-Expression zu den positiven Effekten einer Eisensupplementierung beitragen könnte, die bei menschlichen PAH-Patienten berichtet wurde (11, 12). Obwohl Lakhal-Littleton et al. (13) nicht untersuchen, wie Eisenmangel die ET-1-Expression hochreguliert, wurde zuvor gezeigt, dass ET1 durch Hypoxie-induzierbare Faktoren (17) reguliert wird, d.h. durch Transkriptionsfaktoren, die unter eisenarmen und hypoxischen Bedingungen aktiv sind, aber unter eisen- und sauerstoffreichen Bedingungen durch eisen- und sauerstoffabhängige Prolylhydroxylasen gezielt abgebaut werden (1, 2).

    Eine PNAS-Studie von Lakhal-Littleton et al. liefert mechanistische Einblicke in die lokale Eisenregulation in den Lungengefässen und zeigt, wie Eisenmangel spezifisch in den glatten Muskelzellen der Lungenarterien (PASMCs) zur Pathogenese der PAH beitragen kann.

Schließlich untersuchen Lakhal-Littleton et al. (13), inwiefern diese Erkenntnisse für Patienten mit erblich bedingter PAH relevant sein könnten, die am häufigsten auf Mutationen in BMPR2 zurückzuführen ist, das für den Rezeptor Typ 2 des BMP-Rezeptors (bone morphogenetic protein, BMP) kodiert (18). Insbesondere ist der BMP-Signalweg ein wichtiger transkriptioneller Regulator der Hepcidin-Expression in Hepatozyten zur Kontrolle der systemischen Eisenhomöostase (14) (Abb. 1A). Lakhal-Littleton et al. (13) zeigen, dass die endogene Hepcidin-Expression auch durch den BMP6-Liganden in isolierten PASMCs reguliert wird und dass die Expression sowohl von basalem als auch von BMP6-induziertem Hepcidin in PASMCs, die eine mit PAH assoziierte BMPR2-Mutation aufweisen, reduziert ist. Darüber hinaus ist eine geringere Hepcidin-Expression im Vergleich zu Kontroll-PASMCs mit einer erhöhten Ferroportin- und ET-1-Expression in BMPR2-mutierten PASMCs assoziiert, und die ET-1-Expression kann in BMPR2-mutierten PASMCs durch exogene Hepcidin- oder Eisensupplementierung reduziert werden. Zusammengenommen deuten diese Daten darauf hin, dass ein Mechanismus, durch den BMPR2-Mutationen PAH verursachen können, die Abstumpfung der Hepcidin-Produktion von PASMCs ist, wodurch die Ferroportin-Expression erhöht und die intrazellulären Eisenspiegel speziell in PASMCs gesenkt werden können, was letztlich zu einer Erhöhung der ET-1-Produktion führt (Abb. 1C).

Es gibt mehrere Gründe, warum diese Ergebnisse wichtig sind. Erstens erweitern sie die zunehmenden Hinweise auf eine physiologische Rolle der Hepcidin/Ferroportin-Achse bei der Steuerung der lokalen Eisenwirtschaft zusätzlich zu ihrer gut beschriebenen Rolle bei der systemischen Eisenhomöostase. Zweitens liefern sie in vivo Belege für eine kausale Rolle und mechanistische Erkenntnisse darüber, wie Eisenmangel zur Pathophysiologie der PAH beiträgt, und bieten damit eine biologische Grundlage für eine Eisensupplementierungstherapie, die in einigen kleinen klinischen Studien einen Nutzen gezeigt hat. Schließlich liefern sie ein Modell dafür, wie BMPR2-Mutationen zur familiären PAH beitragen können, indem sie die lokale Hepcidin/Ferroportin-Achse und die zelluläre Eisenhomöostase bei PASMCs beeinflussen. Es gibt jedoch mehrere offene Fragen, die weiter untersucht werden müssen. Reguliert PASMC-Hepcidin die Ferroportin-Expression auf zellautonome Weise in vivo? Gibt es andere Gewebe, in denen die Hepcidin/Ferroportin-Achse bei der lokalen Eisenhomöostase eine Rolle spielt? Wie wird die lokale Eisenregulation durch die Hepcidin/Ferroportin-Achse durch die systemische Eisenhomöostase beeinflusst, und was sind die Mittel des Übersprechens zwischen diesen Bahnen? Gibt es zellkontextuelle Unterschiede in den Mechanismen der Hepcidin-Regulation in PASMCs, anderen extrahepatischen Geweben und Hepatozyten? Wichtig ist, dass prospektive, randomisierte, kontrollierte Studien erforderlich sind, um festzustellen, ob eine Eisensupplementierung für PAH-Patienten wirklich vorteilhaft ist, und wenn ja, welche Patienten davon am meisten profitieren könnten.

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