Antikoagulanzien bei Pulmonaler Hypertonie: eine Entscheidungshilfe

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Antikoagulation bei pulmonal-arterieller Hypertonie: eine Entscheidungsanalyse

Arun Jose, Mark H. Eckman und Jean M. Elwing



Eine systemische Antikoagulation kann bei pulmonaler arterieller Hypertonie von Vorteil sein, aber es gibt keine randomisierten Daten aus klinischen Studien, die als Grundlage für die therapeutische Entscheidungsfindung dienen könnten, und die derzeitigen Leitlinien berücksichtigen weder die Präferenzen der Patienten noch ihre Lebensqualität. Entscheidungsanalytische Modelle zur Bewertung der potenziellen Risiken und des Nutzens der systemischen Antikoagulation bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie, die sich auf den Nutzen in qualitätsbereinigten Lebensjahren konzentrieren, können bei der Klärung dieser Unsicherheit hilfreich sein. Wir haben ein entscheidungsanalytisches Markov-Modell mit 31 Zuständen erstellt, um Antikoagulations- und keine Antikoagulationsstrategien zu untersuchen. Zu den modellierten Patientencharakteristika gehörten das Geschlecht, die Anwendung einer zentralkathetergestützten Therapie der pulmonal-arteriellen Hypertonie, die Art der pulmonal-arteriellen Hypertonie (idiopathische, idiopathische pulmonal-arterielle Hypertonie oder bindegewebsassoziierte, bindegewebsbedingte, bindegewebskrankheits-pulmonal-arterielle Hypertonie) und die Anwendung oraler Kontrazeptiva bei Frauen. Zu den modellierten Ereignissen zählten Mortalität, thromboembolische Komplikationen, Vorhofflimmern, Schlaganfall und Antikoagulationsblutungen. Es wurden deterministische und probabilistische Sensitivitätsanalysen durchgeführt. Die Antikoagulation wurde in allen idiopathischen Fällen der pulmonal-arteriellen Hypertonie begünstigt, mit einem Gewinn von 0,43-0,51 qualitätsbereinigten Lebensjahren, und in allen Fällen der Bindegewebserkrankung - pulmonal-arterielle Hypertonie - nachteilig, mit einem Verlust von 0,66-1,89 qualitätsbereinigten Lebensjahren. Eine Antikoagulation müsste eine Hazard Ratio für die Sterblichkeit bei pulmonaler arterieller Hypertonie von 0,95 oder besser aufweisen, um begünstigt zu werden. In unserem Modell profitieren Patienten mit idiopathischer pulmonal-arterieller Hypertonie von der Antikoagulation in Bezug auf qualitätsbereinigte Lebensjahre, während Patienten mit Bindegewebserkrankungen der pulmonal-arteriellen Hypertonie geschädigt wurden, wobei eine Hazard-Ratio für die Sterblichkeit bei pulmonal-arterieller Hypertonie von 0,95 oder besser erforderlich ist, um die qualitätsbereinigten Lebensjahre günstig zu beeinflussen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Antikoagulation die qualitätsangepassten Lebensjahre signifikant verbessert und allen idiopathischen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie angeboten werden sollte. Gemeinsame Entscheidungsmodelle, die auf diesen Ergebnissen basieren, können dazu beitragen, die therapeutische Entscheidungsunsicherheit bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie zu klären.
Schlüsselwörter: Bewertung der Gesundheitsergebnisse/Kosteneffektivität, pulmonal-arterielle Hypertonie, Antikoagulantien, Bindegewebserkrankung
Einführung

Die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) ist eine fortschreitende, tödlich verlaufende Erkrankung des Lungengefäßsystems.1,2 Während der Eckpfeiler der PAH-Behandlung eine gezielte gefäßerweiternde Therapie ist, werden thrombotische pulmonalvaskuläre Läsionen häufig post mortem beobachtet, und eine Antikoagulation (AC) mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) kann bei einigen Formen der PAH von Vorteil sein.1,3 -6 Die beiden bisher größten Studien, die sich mit dieser Frage befasst haben, das vergleichende, prospektive Register neu eingeleiteter Therapien für pulmonale Hypertonie (Comparative, Prospective Registry of Newly Initiated Therapies for Pulmonary Hypertension, COMPERA) und das Register zur Bewertung der frühzeitigen und langfristigen Behandlung von PAH-Erkrankungen (REVEAL), kamen zu widersprüchlichen Schlussfolgerungen hinsichtlich des Nutzens für Patienten mit idiopathischer PAH (IPAH) und des Schadens für Patienten mit Bindegewebs-assoziierter PAH (CTD-PAH).3,4 Folglich wurde in den jüngsten PAH-Leitlinien vorgeschlagen, dass eine AC-Therapie bei PAH-Patientinnen, die eine zentralkathetergestützte Prostacyclin-Therapie erhalten, in Erwägung gezogen werden kann und den meisten CTD-PAH-Patientinnen nicht angeboten werden sollte.1,7 Es wurde keine Empfehlung bezüglich AC bei Frauen ausgesprochen, die östrogenhaltige orale Kontrazeptiva (OCP) erhalten, da diese ein erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien aufweisen können.8,9 Infolge dieser Unsicherheit ist die Expertenmeinung über den Nutzen einer systemischen AC-Therapie bei PAH-Patienten, die keine andere definierte Indikation für eine systemische AC-Therapie haben, geteilt, und neuere Registerdaten deuten darauf hin, dass die Minderheit (∼40%) der IPAH-Patienten im Rahmen ihrer Behandlung eine systemische AC-Therapie erhält.10 -14 Obwohl zunehmend anerkannt wird, dass die gemeinsame Entscheidungsfindung unter Berücksichtigung der Werte und Präferenzen der Patienten wichtige Überlegungen bei der Entwicklung therapeutischer Strategien bei PAH sind, konzentrieren sich die aktuellen PAH-Richtlinien bezüglich der Beeinflussung des Fortschreitens der pulmonalen Gefässkrankheit durch Wechselstrom nur auf den Nutzen für die Mortalität, und der Einfluss der systemischen Wechselstromtherapie auf die Lebensqualität von PAH-Patienten ist nicht genau definiert.15 -17 Daher haben wir diese Fragen untersucht, indem wir ein entscheidungsanalytisches Modell entwickelt haben, das zur Klärung des potenziellen Nutzens oder Risikos und zur Bestimmung des klinischen Nettonutzens in qualitätsadjustierten Lebensjahren (QALYs) von AC mit VKA bei IPAH und CTD-PAH in einer Reihe häufig anzutreffender klinischer Szenarien beiträgt.

Wir haben Registerdaten verwendet, um die Sterblichkeit von IPAH-Patienten zu schätzen. Die Sterblichkeitsschätzungen stimmen mit einer Ein-Jahres-Mortalität von 18% und einer Drei-Jahres-Mortalität von etwa 26% eng überein. Die Sterblichkeitsschätzungen bei CTD-PAH-Patienten weichen stark voneinander ab, und wir schätzten die Dreijahresmortalität bei CTD-PAH-Patienten auf etwa 30-48%.3,4,7,18-24 Angesichts dieser großen Bandbreite der Mortalitätsraten bei CTD-PAH-Patienten führten wir in unserem Modell Sensitivitätsanalysen durch, wobei wir sowohl die untere Grenze (30%) als auch die obere Grenze (48%) der aus der Literatur erhaltenen Dreijahresmortalitätsschätzungen verwendeten. Die Basisfälle in unserem Modell spiegelten das mediane Alter (50 Jahre alt) der Patienten in diesen Registern zum Zeitpunkt der Diagnose wider. Die Mortalitätsschätzungen in der Literatur berücksichtigen die Gesamtmortalität und beschreiben nicht explizit nur sekundäre Todesfälle infolge von PAH. Daher berechneten wir krankheitsspezifische Übersterblichkeitsraten für PAH, indem wir die Gesamtmortalität nach Alter und Geschlecht anhand von Sterbetafeln der Centers for Disease Control and Prevention angepasst haben. Wir stützten diese Anpassungen auf bevölkerungsbezogene Mortalitätsraten für Kaukasier, da die Mehrheit der in veröffentlichten PAH-Studien beschriebenen Patienten kaukasischer Abstammung ist.

Wir verwendeten die COMPERA- und REVEAL-Studien, die Schätzungen für die Hazard Ratio (HR) mit VKA AC-Therapie bei IPAH- und CTD-PAH-Patienten lieferten.3,4 Wir nahmen auch geschlechtsspezifische Unterschiede bei den Sterblichkeitsraten in unser Modell auf, da es gut dokumentiert ist, dass Männer mit PAH eine höhere Sterblichkeitsrate haben als Frauen. Wir schätzten auf der Grundlage des REVEAL-Risikorechners, dass Männer ein erhöhtes relatives Mortalitätsrisiko von 1,6 im Vergleich zu Frauen hatten.25,26

Die Rate der Zentralkatheter-assoziierten tiefen Venenthrombose (TVT) wird auf etwa 1% pro Jahr geschätzt.27,28 PE tritt bei etwa 37,8% der Personen mit TVT auf.28-31 Wir nahmen für die Zwecke dieses Modells an, dass die TVT-Raten von Zentralkathetern unabhängig und additiv mit den TVT-Raten aus anderen Quellen sind. Wir nahmen auch an, dass sich die TVT-Raten bei PAH-Patienten ohne Zentralkatheter nicht von denen ähnlicher Patienten ohne PAH unterschieden. Angesichts der signifikanten hämodynamischen Beeinträchtigung des Lungenkreislaufs und der rechtsventrikulären Funktion bei diesen Patienten nahmen wir an, dass es sich bei allen Lungenembolien bei PAH-Patienten um intermediäre Risikoereignisse handelte, die zu hämodynamischer Instabilität mit einer assoziierten Mortalität von 19% führten.32 Wir nahmen in unser Modell das erhöhte Risiko einer TVT durch OCP-Medikamente auf, da die Mehrheit der PAH-Patienten weiblich ist und die grosse Mehrheit (insbesondere diejenigen, die mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten-Medikamenten und Prostazyklin-Therapie behandelt werden) OCPs einnimmt.7,33,34 Auf der Grundlage umfangreicher Metaanalysen schätzten wir das Ausgangsrisiko einer Thrombose ohne Katheter auf etwa 1-2 pro 1000 Personen pro Jahr, mit einem erhöhten relativen Risiko bei Männern von 2 und einem erhöhten relativen Risiko bei Frauen, die OCPs einnehmen, von 3,5,35-38. Die Ausgangsrate der Thrombose bei Patienten, die keine systemische AC mit VKA-Therapie erhielten, basierte auf dem Ausgangsrisiko der Thrombose nach Geschlecht, der Verwendung von OCPs bei Frauen und dem Vorhandensein eines Zentralkatheters (Tabelle 1).
Tabelle 1.
Tabelle 1.
Basisfallwerte für Raten, Wahrscheinlichkeiten und Lebensqualität.

Obwohl die Wirksamkeit der AC bei PAH-Patienten zur Verhinderung von TVTs nicht gut definiert ist, schätzten wir, dass sie mindestens so gut war wie die in anderen Patientengruppen beobachtete, mit einem relativen Risiko für eine TVT bei AC von mindestens 0,37. 30,31,39 Wir nahmen vereinfachend an, dass die systemische AC sowohl vor einer zentralkatheterbedingten TVT als auch vor einer TVT aus anderen Ursachen gleichermaßen schützte und über alle Geschlechter und Ätiologien der PAH hinweg gleich gut war (CTD-PAH versus IPAH). Die Raten der TVT über alle Geschlechter hinweg, die Verwendung von OCPs bei Frauen und das Vorhandensein von Zentralkathetern basierten auf dieser modellierten Wirksamkeit der VKA-Therapie in diesen Populationen (Tabelle 1).

Wir schätzten, dass PAH-Patienten, die per definitionem keine signifikanten zusätzlichen kardiopulmonalen Komorbiditäten aufweisen und bei der Diagnose typischerweise mittleren Alters sind, die gleiche Inzidenz von Vorhofflimmern wie die Allgemeinbevölkerung in dieser Altersgruppe aufweisen würden, etwa 4% jährlich. Darüber hinaus schätzten wir, dass die Raten des unbehandelten, durch Vorhofflimmern bedingten Schlaganfalls ungefähr einer Herzinsuffizienz-Population mit den niedrigsten CHA2DS2VASc-Werten entsprechen würden. Wir schätzten, dass Frauen mit PAH einen CHA2DS2VASc-Score von zwei haben würden, was einer jährlichen Schlaganfallrate von 2,2% entspricht, während Männer einen Score von eins und eine jährliche Schlaganfallrate von 1,3% aufweisen würden.7,38-47 Die Wirksamkeit von AC zur Prävention von Schlaganfällen basierte ebenfalls auf den CHA2DS2VASc-Scores, mit einem HR von 0,26 für Schlaganfälle bei Frauen und 0,49 für Schlaganfälle bei Männern44-47 (Tabelle 1).

Es wurde angenommen, dass die Blutungen bei allen Indikationen der VKA-Therapie ähnlich sind, einschließlich Vorhofflimmern, früherer Schlaganfälle, PAH oder TVT und Lungenembolie (PE). Die Blutungsraten wurden in systematischen Übersichten von AC-Studien unter VKA-Therapie auf etwa 2-3 pro 100 Patientenjahre geschätzt.48-50 Es wurden nur größere lebensbedrohliche Blutungen berücksichtigt, mit einer assoziierten Mortalitätsrate von 10%. Wir nahmen an, dass Patienten mit einer AC-Therapie beginnen würden, wenn sie eine Erkrankung (Vorhofflimmern oder TVT) entwickeln, die das Risiko eines embolischen Ereignisses birgt, oder wenn sie ein embolisches Ereignis überleben (PE oder Schlaganfall). In ähnlicher Weise wurden Überlebende größerer Blutungsereignisse für den Rest ihres Lebens nicht mehr mit einer AC-Therapie behandelt, und es gäbe kein zusätzliches Blutungsrisiko bei Patienten, die keine systemische AC-Therapie erhielten.
Versorgungsunternehmen

Wir verwendeten Qualitätsanpassungsfaktoren (QAFs) für weniger als optimale Gesundheitszustände, um sowohl die Lebensqualität als auch die Überlebensdauer zu berücksichtigen. Diese waren für ein Leben in einem krankheitsfreien Gesundheitszustand auf eins und für den Tod auf null verankert. Die QAFs für Überlebende eines ischämischen Schlaganfalls und schwerer Blutungen aus AC wurden aus zuvor veröffentlichten Studien zur Entscheidungsanalyse51-56 gewonnen (Tabelle 1). Patienten mit Lungenembolie und Schlaganfall wurden so modelliert, dass sie während des ersten Monats nach dem Ereignis im Vergleich zur Lebensqualität während ihrer Restlebenszeit eine signifikant geringere Lebensqualität aufweisen. Die Lebensqualität bei PAH variierte signifikant in Abhängigkeit vom funktionellen Status, und so berechneten wir die Lebensqualität bei PAH als gewichteten Durchschnitt auf der Grundlage des geschätzten Anteils der Patienten in jeder der vier Funktionsklassen zum Zeitpunkt der Diagnose unter Verwendung von Daten aus der REVEAL-Studie.19,25 Die Schätzungen der Lebensqualität für Gesundheitszustände wurden umfangreichen Sensitivitätsanalysen unterzogen. Wir verwendeten ein multiplikatives Modell zur Berechnung der QAFs, wenn sich Patienten in Gesundheitszuständen befanden, die mehr als eine die Lebensqualität beeinflussende Erkrankung enthielten (z.B. PAH und TVT).
Entscheidungsanalytisches Modell

Wir entwickelten ein analytisches Modell zur Entscheidungsfindung beim Übergang von 31 Bundesstaaten nach Markov, um die Ergebnisse der beiden Strategien zu untersuchen: (1) Antikoagulieren mit VKA-Therapie; (2) Nicht antikoagulieren mit VKA-Therapie. Wir verwendeten ein Standard-Computerprogramm (Decision Maker, Boston, MA), um das Modell aufzubauen, die Ergebnisse zu analysieren und Sensitivitätsanalysen durchzuführen. Die Patienten konnten die Markov-Simulation aus 1 von 12 verschiedenen Krankheitszuständen eingeben, je nach Geschlecht, Art der PAH-Therapie (kathetergestützt oder nicht), Art der PAH (IPAH oder CTD-PAH), bei CTD-PAH-Patienten entweder eine niedrige oder hohe Schätzung der PAH-Mortalität und bei Frauen die Verwendung oraler Kontrazeptiva (OCP) oder nicht. Diese 12 "Basisfälle" reichten von klinischen Szenarien mit geringem Risiko (keine kathetergestützte Therapie oder OCP-Anwendung) bis zu klinischen Szenarien mit hohem Risiko (kathetergestützte Therapie und, bei Frauen, gleichzeitige OCP-Anwendung), bei denen eine AC in Betracht gezogen werden könnte. Dieses Modell erforderte keine Genehmigung durch den institutionellen Prüfungsausschuss. Unser primäres Ergebnis waren die QALY's für jede der beiden oben erwähnten Behandlungsstrategien (AC oder keine AC).

Basisfallwerte, Modellparameter und eine Cartoon-Darstellung der Abbildung des Entscheidungsbaums sind in Tabelle 1 und Abb. 1 zusammengefasst. In allen Basisfällen waren die Patienten zu Beginn des Modells 50 Jahre alt. Während jedes einmonatigen Zyklus in der Markov-Simulation konnten die Patienten Vorhofflimmern entwickeln oder einen Schlaganfall, eine tiefe Venenthrombose oder Blutungen erleiden, basierend auf den jährlichen Raten dieser Ereignisse und gegebenenfalls modifiziert durch die Behandlung mit AC. Die AC kam den Patienten zugute, indem sie eine tiefe Venenthrombose und die Umwandlung einer tiefen Venenthrombose in eine Lungenembolie verhinderte, Schlaganfälle bei Patienten mit Vorhofflimmern verhinderte und die Sterblichkeitsrate von PAH erhöhte. In jedem Monatszyklus besteht für die Patienten das Risiko, an PAH oder anderen nicht explizit modellierten Ursachen zu sterben, an TVT und PE zu erkranken (und möglicherweise zu sterben) oder Vorhofflimmern und Schlaganfall zu entwickeln (und möglicherweise zu sterben). Patienten, die eine AC-Therapie erhalten, sahen sich einem zusätzlichen monatlichen Risiko ausgesetzt, während der AC-Therapie eine (möglicherweise tödliche) Blutung zu erleiden. Die Simulation wurde für die gesamte Lebenserwartung der hypothetischen Kohorte ähnlicher Patienten durchgeführt.
Abb. 1.
Abb. 1.
Schematisches entscheidungsanalytisches Modell.

Bei der Erstellung unseres entscheidungsanalytischen Modells haben wir eine Reihe von vereinfachenden Annahmen getroffen. Eine wichtige Annahme war, dass der Einfluss der AC, der in den REVEAL- und COMPERA-Registern vermerkt ist, auf die Mortalität bei IPAH- und CTD-PAH-Patienten nur die Auswirkungen der systemischen AC auf die PAH-spezifische Mortalität berücksichtigt, nicht aber die Auswirkungen der AC auf die Mortalität durch PE, die eine tiefe Venenthrombose kompliziert, durch Schlaganfall, der Vorhofflimmern erschwert, und durch schwere Blutungen. Wie von Olsson et al. in der COMPERA-Studie explizit angemerkt und von Preston et al. in REVEAL angedeutet, waren diese Register nicht darauf ausgelegt, größere Blutungsereignisse oder die Auswirkungen von AC auf thromboembolische Komplikationen zu erfassen, und es fehlen Daten über die spezifische Wirkung von AC auf Blutungen und thromboembolische Mortalitätsereignisse.3,4 Angesichts der Bedeutung dieser potenziellen Komplikationen in den Behandlungsrichtlinien für AC bei PAH-Patienten haben wir uns dafür entschieden, diese Ereignisse explizit in unserem entscheidungsanalytischen Modell zu modellieren.

Wir nahmen an, dass die tödlichen Folgen von Lungenembolie und Schlaganfall sofort eintreten. Die Überlebenden dieser Ereignisse erlebten einen Monat lang eine kurzfristige Verschlechterung der Lebensqualität, gefolgt von einer etwas weniger schwerwiegenden Verschlechterung auf lange Sicht. Wir betrachteten alle PE bei PAH-Patienten als intermediäres Risiko oder höher, da eine bereits bestehende rechtsventrikuläre Beeinträchtigung eine Folge der PAH ist. Sobald die Lungenembolie jedoch auftrat, hatten sie ein ähnliches Mortalitätsrisiko wie andere Patienten mit mittlerem oder hohem Risiko einer Lungenembolie. Wir gingen davon aus, dass die Inzidenz von Vorhofflimmern sowie die Inzidenz und Mortalität von vorhofflimmerassoziierten Schlaganfällen die gleichen sind wie in der Allgemeinbevölkerung. Wir betrachteten das Ausgangsrisiko für Schlaganfälle bei Patienten ohne Vorhofflimmern in unserer Bevölkerung als vernachlässigbar, und das Vorhofflimmern blieb ein anhaltendes Risiko, nachdem es sich einmal entwickelt hatte. Wir modellierten weder ein erhöhtes Risiko eines rezidivierenden Schlaganfalls nach einem initialen Schlaganfall noch ein erhöhtes Risiko einer rezidivierenden TVT nach einer initialen TVT.

Wir gingen davon aus, dass das Risiko einer Thrombose/PE, von Vorhofflimmern/Schlaganfall, Tod durch Blutungen bei AC und Tod durch PAH alle unabhängig und über die Zeit konstant sind. Wir gingen davon aus, dass eine orale kontrazeptive Therapie das Risiko eines durch Vorhofflimmern bedingten Schlaganfalls nicht erhöht. Da die Prävalenz des patentierten Foramen ovale bei PAH-Patienten nicht höher ist als in der Allgemeinbevölkerung (∼25%), nahmen wir an, dass Patienten mit einem Zentralkatheter kein erhöhtes Risiko für Schlaganfälle durch paradoxe Embolien hatten.57-59 Wir modellierten nur die AC mit einem VKA, da bisher keine Studien den Einsatz eines der direkten oralen Antikoagulanzien-Medikamente untersucht haben. Bei denjenigen, die eine Kathetertherapie erhielten, betrachteten wir das Risiko einer TVT durch den Zentralkatheter als additiv zur Inzidenz einer TVT in der allgemeineren PAH-Population.

Wir berücksichtigten in diesem Modell nur lebensbedrohliche mäßige/schwere Blutungen. Angesichts der begrenzten Lebenserwartung von PAH-Patienten wurden nicht-tödliche Blutungsereignisse modelliert, die zu einer dauerhaften Verschlechterung der Lebensqualität führen (um dem erhöhten Mortalitätsrisiko und der verminderten Funktionsfähigkeit Rechnung zu tragen, die bei PAH-Patienten in den sechs Monaten nach dem Krankenhausaufenthalt fortbestehen). Schliesslich wechselten alle Überlebenden einer Thrombose oder Lungenembolie und diejenigen, die Vorhofflimmern entwickelten, zur AC-Strategie mit den damit verbundenen Risiken und Vorteilen einer Antikoagulanzientherapie für diese validierten Indikationen, und alle Überlebenden einer grösseren Blutung wechselten zur Strategie "Nicht antikoagulieren" und waren den Risiken und Vorteilen ausgesetzt, die sich aus dem Verzicht auf AC in Bezug auf die Risiken von venösen Thromboembolien, Vorhofflimmern und Schlaganfall ergaben.

Um den Einfluss der Parameterwertunsicherheit zu untersuchen, führten wir deterministische (einseitige, zweiseitige und dreiseitige) Sensitivitätsanalysen sowie probabilistische (Monte Carlo zweiter Ordnung) Sensitivitätsanalysen durch. Bei den deterministischen Sensitivitätsanalysen wurden die Parameter (Raten, Wahrscheinlichkeiten und Nutzwerte) über weite Bereiche variiert, die mindestens entweder 95%-Konfidenzintervalle oder klinisch plausible Bereiche umfassten. Für unsere probabilistischen Sensitivitätsanalysen führten wir 10.000 Iterationen einer Monte-Carlo-Simulation zweiter Ordnung unter Verwendung von Parameterverteilungen anstelle von Punktwerten durch (siehe Tabelle 1).60
Ergebnisse

Wir führten für jeden Basisfall eine separate Analyse durch, einschließlich Schätzungen der hohen und niedrigen Mortalität bei CTD-PAH-Patienten. Für alle Basisfälle mit IPAH war die AC mit VKA-Therapie die bevorzugte Strategie, mit Gewinnen zwischen 0,43 und 0,51 QALYs im Vergleich zu keiner AC (Tabelle 2).
Tabelle 2.
Tabelle 2.
Analysen der Basisfälle.

Abb. 2 untersucht die Auswirkungen der Lebensqualität während der AC-Therapie für Szenarien von Frauen mit IPAH, die OCPs und eine über einen Katheter verabreichte PAH-Therapie erhalten, und Frauen, die keine OCPs oder eine kathetergestützte Therapie erhalten. In beiden Szenarien sowie bei Männern mit IPAH wurde die AC-Therapie bevorzugt, es sei denn, die Lebensqualität während der AC-Therapie fiel unter einen Schwellenwert von 0,9 (online Abb. 1).
Abb. 2.
Abb. 2.
Sensitivitätsanalyse zur Lebensqualität von IPAH-Frauen mit AC.

Diskussion

Wir fanden heraus, dass AC zu einem Gewinn von bis zu 0,51 QALY's bei IPAH-Patienten und zu einem Verlust von bis zu 1,89 QALY's bei CTD-PAH-Patienten führte. Darüber hinaus stellten wir fest, dass AC eine HR von 0,95 oder besser bei der Mortalität von PAH-Patienten aufweisen müsste, um von Vorteil zu sein. Diese Ergebnisse waren gegenüber Variationen der Modellparameter bei IPAH-Frauen und CTD-PAH-Patienten sehr robust und wiesen bei IPAH-Männern nur eine geringe Unsicherheit auf.

Die aktuellen Leitlinien legen nahe, dass AC von Fall zu Fall in Betracht gezogen werden sollte, insbesondere bei IPAH-Patienten, die über einen zentral platzierten Katheter behandelt werden, und bei CTD-PAH-Patienten vermieden werden sollte.1,7 Infolgedessen besteht eine erhebliche Unsicherheit bezüglich des Nutzens einer systemischen AC für alle IPAH-Patienten ohne sekundäre Indikation für AC, und neuere Registerdaten deuten darauf hin, dass nur die Minderheit der IPAH-Patienten auf systemische AC gesetzt wird.10 -14 Zudem ist der Nutzen der systemischen AC für die Lebensqualität von PAH nicht klar definiert, und Empfehlungen für die PAH-Therapie berücksichtigen derzeit nicht die Werte und Präferenzen der Patienten im Rahmen eines gemeinsamen Entscheidungsmodells.15-17

Unser Modell deutete darauf hin, dass IPAH-Patienten erheblich von einer systemischen AC profitieren werden, da sie unabhängig vom Geschlecht oder dem Vorhandensein eines zentral platzierten Katheters einen Anstieg von bis zu 0,51 QALYs erfahren, und zwar mit einem hohen Grad an Sicherheit auf der Grundlage der Ergebnisse unserer probabilistischen Sensitivitätsanalysen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die AC bei allen IPAH-Patienten Teil des medizinischen Managements der pulmonalen Gefässkrankheit sein sollte, das qualitätsbereinigte Überleben verbessert und einen günstigen Effekt auf ihre Erkrankung hat, der jede verminderte Lebensqualität oder Überlebensrate aufgrund von Blutungskomplikationen und den Schwierigkeiten bei der Bewältigung der täglichen VKA-Therapie übersteigt. Darüber hinaus weisen diese Ergebnisse im Zusammenhang mit den jüngsten Leitlinien für die Diagnose und Behandlung von PAH-Patienten und den Daten des PAH-Registers darauf hin, dass eine strengere Empfehlung für eine systemische AC bei IPAH-Patienten (ohne sekundäre Indikation für AC) in Betracht gezogen werden sollte, und es gibt einen beträchtlichen Anteil von IPAH-Patienten, die keine potenziell vorteilhafte Therapie erhalten.

Unsere Ergebnisse bestätigen, dass eine AC mit VKA-Therapie CTD-PAH-Patienten schaden kann, indem sie ihre Lebensqualität und Überlebenschancen durch die Verschlimmerung ihrer PAH-Erkrankung, eine Zunahme der Blutungskomplikationen und die erhöhte Belastung durch die Einnahme einer systemischen AC-Therapie verschlechtert. Dies entspricht den neuesten Leitlinien für die Diagnose und Behandlung von PAH, die darauf hinweisen, dass AC bei CTD-PAH-Patienten schädlich ist und nicht angeboten werden sollte, es sei denn, es gibt zusätzliche zwingende medizinische Indikationen für eine systemische AC-Therapie.

Obwohl die Unsicherheit bezüglich des klinischen Nettonutzens der AC als vorteilhaft bei Männern mit IPAH grösser war, wurde sie dennoch in über 75% aller Monte-Carlo-Simulationen favorisiert. Dieser Unterschied in den Ergebnissen zwischen Männern und Frauen in unseren probabilistischen Analysen ist wahrscheinlich auf breitere Konfidenzintervalle in der PAH-Mortalitätsrate bei männlichen IPAH-Patienten zurückzuführen. Trotz dieser erhöhten Unsicherheit bevorzugte die Mehrheit der Simulationen nach wie vor die AC bei Männern mit IPAH, und sie erfuhren auch einen größeren relativen Gewinn an QALYs mit AC als ihre weiblichen Kollegen (13% mehr QALYs gegenüber 9% bei weiblichen IPAH-Patienten), was darauf hindeutet, dass Männer mit IPAH möglicherweise am meisten von einer systemischen AC profitieren, und die Vorteile der AC bei IPAH-QALYs sind nicht geschlechtsspezifisch.

Der wichtigste Faktor für den Nutzen der AC bei PAH-Patienten ohne definierte Sekundärindikation für AC war der Effekt der AC auf die Mortalitätsrate der PAH selbst. Unser Modell schätzte, dass ein HR von ∼0,95 oder mehr ausreichen würde, um AC zur bevorzugten Strategie sowohl bei CTD-PAH- als auch bei IPAH-Patienten zu machen, unabhängig von anderen Patientenfaktoren wie Geschlecht oder kathetergestützter Prostazyklintherapie. Aus der Literatur zur AC bei der PAH-Mortalität ist diese Effektgrösse für IPAH-Patienten sehr plausibel und wurde im COMPERA-Register (0,79, 95% KI: 0,66-0,94) beobachtet und liegt sicher innerhalb des 95%-Konfidenzintervalls der Effektgrössen, die im REVEAL-Register beobachtet wurden (1,42, 95% KI: 0,86-2,32). Im krassen Gegensatz dazu deutet unsere Durchsicht der Literatur darauf hin, dass ein solcher Effekt bei CTD-PAH-Patienten höchst unwahrscheinlich wäre, da die REVEAL- (1,42, 95% KI: 1,09-3,79) und COMPERA-Register (1,82, 95% KI: 0,94-3,54) darauf hindeuten, dass CTD-PAH-Patienten bei AC wahrscheinlich eine Verschlechterung ihrer PAH-Erkrankung erfahren werden. Dies untermauert nicht nur unsere Schlussfolgerung, dass die VKA-Therapie wahrscheinlich zu einer Verbesserung der QALY-Werte bei IPAH-Patienten führt und für CTD-PAH-Patienten schädlich ist, sondern bietet auch eine minimale Effektgrösse der AC auf die PAH-Mortalität, die in das Design und die Analyse zukünftiger Studien zur Rolle der AC (z.B. mit neueren oralen Wirkstoffen) bei PAH-Patienten einbezogen werden sollte.9,15-17,6

Unser Modell berücksichtigte eine Reihe von Komplikationen im Zusammenhang mit systemischer AC, darunter Blutungen und thromboembolische Ereignisse, sowie Komplikationen, die für PAH-Patienten besonders relevant sind, wie z.B. die Lebensqualität bei kathetergestützter PAH-Therapie und die erhebliche Mortalität und Morbidität der PE bei PAH-Patienten mit bestehender Rechtsherzfunktionsstörung. Obwohl wir in unseren deterministischen Sensitivitätsanalysen keine klinisch plausiblen Schwellenwerte beobachtet haben, sind die Einbeziehung dieser Parameter, ihre spezifische Relevanz für Patienten mit pulmonalen Gefässerkrankungen und die Verwendung eines multidimensionalen Outcome-Masses (QALYs) als primäres Ergebnis unseres Modells besondere Stärken unseres Modells. Angesichts der Bedeutung der Perspektiven von PAH-Patienten und der gemeinsamen Entscheidungsfindung ist unser Modell auch gut geeignet, eine Grundlage für die Entwicklung eines gemeinsamen Entscheidungsinstruments für AC-Strategien bei PAH-Patienten am Krankenbett zu schaffen.15-17

Unsere Analyse hat auch eine Reihe von Einschränkungen. Wir haben nur die Effekte der VKA-Therapie modelliert, und die Ergebnisse unseres Modells sollten nicht auf die Bewertung der Risiken oder des Nutzens einer Therapie mit anderen systemischen Antikoagulanzien (wie direkte orale Antikoagulanzien oder parenterale Therapie) extrapoliert werden. Es ist jedoch davon auszugehen, dass die direkte orale Antikoagulanzientherapie wahrscheinlich einen vergleichbaren oder verbesserten Schutz vor thromboembolischen Ereignissen sowie ein günstigeres Sicherheitsprofil hinsichtlich Morbidität und Mortalität bei schweren Blutungen im Vergleich zur VKA-Therapie bietet und als systemische AC-Therapie bei PAH-Patienten wirksamer sein könnte.62 -65 Wenn wir davon ausgehen, dass die direkte orale Antikoagulanzientherapie hinsichtlich der Beeinflussung der Mortalität der PAH-Erkrankung mit der VKA-Therapie vergleichbar ist, weniger belastend in der Anwendung ist als die VKA-Therapie und die Schätzungen für die Wirksamkeit der direkten oralen Antikoagulanzientherapie im Vergleich zur VKA-Therapie bei der Verhinderung thrombotischer Komplikationen und daraus resultierender schwerer Blutungen einbezieht, sind wir in der Lage, die potenzielle Wirkung der direkten oralen AC-Therapie auf IPAH- und CTD-PAH-QALYs abzuschätzen. Wie erwartet wird die direkte orale AC-Therapie bei IPAH-Patienten weiterhin bevorzugt, da sie eine größere Verbesserung der QALYs (0,5-0,63) bietet und bei CTD-PAH-Patienten mit einem Verlust zwischen 0,66 und 1,88 QALYs die gleichen nachteiligen Auswirkungen zeigt (Online-Tabelle 1). Wenn die gleichen Effekte auf die PAH-Mortalität bei der direkten oralen AC beobachtet werden, wäre zu erwarten, dass diese Therapie im Vergleich zur VKA-Therapie eine verbesserte Lebensqualität bei IPAH-Patienten bietet, und wäre die bevorzugte Strategie für die orale AC bei diesen Patienten.

Wir haben nicht die Möglichkeit modelliert, dass Patienten im selben Monat sowohl an einer TVT leiden als auch Vorhofflimmern entwickeln können. Obwohl dies höchst unwahrscheinlich ist, könnte es bei einem kleinen Anteil der Patienten vorkommen. Angesichts der begrenzten Lebenserwartung von PAH-Patienten haben wir nicht die Möglichkeit in Betracht gezogen, dass Patienten einen zweiten Schlaganfall oder eine Lungenembolie erleiden könnten, obwohl diese Einschränkung den Nutzen der systemischen AC wahrscheinlich unterschätzt hat. Wir schätzten die krankheitsspezifischen PAH-Mortalitätsraten anhand von Registerdaten und kalibrierten unser Modell auf die gemeldete Gesamtmortalität aller Ursachen bei IPAH- und CTD-PAH-Patienten; es ist jedoch möglich, dass unsere Schätzungen nicht die wahren Mortalitätsraten widerspiegeln. Darüber hinaus berücksichtigt unser Modell nicht die mit zunehmendem Alter zunehmenden Raten von Vorhofflimmern, Schlaganfall und venösen Thromboembolien, und obwohl die Mehrheit der Patienten in unserem Modell nicht länger als 10 Jahre überlebte, haben wir die sich verändernden Risiken und Vorteile der systemischen AC über die gesamte Lebensspanne nicht explizit modelliert, und die Schlussfolgerungen unseres Modells sind möglicherweise nicht auf besonders langlebige Patienten anwendbar.

Unser Modell geht davon aus, dass der Tod nach einer Lungenembolie oder einem Schlaganfall innerhalb des ersten Monats eintritt und dass die Überlebenden nach einem Monat zu einer neuen Basis-Lebensqualität zurückfinden. Bei einigen Patienten mit Schlaganfall und Lungenembolie ist dies möglicherweise nicht der Fall. Wir haben das erhöhte Risiko einer OCP-Medikation für thromboembolische Erkrankungen als unabhängig und additiv zu dem einer kathetergestützten Therapie modelliert, aber dies ist wahrscheinlich eine zu starke Vereinfachung. Die Überlebenden eines größeren Blutungsereignisses wurden so modelliert, dass sie eine dauerhafte Verminderung der Lebensqualität haben. Auch wenn dies nicht für alle Patienten zutreffen mag, zeigten unsere Sensitivitätsanalysen, dass bei größeren Blutungen die Lebensqualität auf unrealistische 0,25 oder weniger sinken müsste, um die AC-Entscheidung zu beeinflussen, und es ist unwahrscheinlich, dass dies die Gesamtschlussfolgerungen unseres Modells beeinflusst. Obwohl bekannt ist, dass die Rasse die PAH-Mortalität beeinflusst, wurde unser Modell auf der Grundlage von Daten über kaukasische Patienten erstellt, was seine Verallgemeinerbarkeit auf andere Rassengruppen beschränkt.66

Unser Modell geht davon aus, dass der Tod nach einer Lungenembolie oder einem Schlaganfall innerhalb des ersten Monats eintritt und dass die Überlebenden nach einem Monat wieder zu einer neuen Basis-Lebensqualität zurückfinden. Bei einigen Patienten mit Schlaganfall und Lungenembolie ist dies möglicherweise nicht der Fall. Wir haben das erhöhte Risiko einer OCP-Medikation für thromboembolische Erkrankungen als unabhängig und additiv zu dem einer kathetergestützten Therapie modelliert, aber dies ist wahrscheinlich eine zu starke Vereinfachung. Die Überlebenden eines größeren Blutungsereignisses wurden so modelliert, dass sie eine dauerhafte Verminderung der Lebensqualität haben. Auch wenn dies nicht für alle Patienten zutreffen mag, zeigten unsere Sensitivitätsanalysen, dass bei größeren Blutungen die Lebensqualität auf unrealistische 0,25 oder weniger sinken müsste, um die AC-Entscheidung zu beeinflussen, und es ist unwahrscheinlich, dass dies die Gesamtschlussfolgerungen unseres Modells beeinflusst. Obwohl bekannt ist, dass die Rasse die PAH-Mortalität beeinflusst, wurde unser Modell auf der Grundlage von Daten über kaukasische Patienten erstellt, was seine Verallgemeinerbarkeit auf andere Rassengruppen beschränkt.66

Bei der Modellierung des Schlaganfallrisikos nahmen wir an, dass PAH-Patienten die niedrigsten CHA2DS2VASc-Werte aufwiesen, was möglicherweise nicht für alle PAH-Patienten gilt, insbesondere nicht für solche, die älter sind und mehr kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Diabetes und Herzklappenerkrankungen aufweisen. Es ist erwiesen, dass PAH-Patienten mit multiplen medizinischen Komorbiditäten wie Bluthochdruck, Diabetes und chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung ein höheres Risiko für thromboembolische Erkrankungen, eine höhere Schlaganfallrate aufgrund von Vorhofflimmern und ein höheres Sterberisiko im Vergleich zu PAH-Patienten ohne diese Erkrankungen haben.67-70 Darüber hinaus erhalten viele dieser Patienten aufgrund ihrer komorbiden Erkrankungen auch eine Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie, die bei gleichzeitiger Einnahme mit einer AC-Therapie das Risiko schwerer Blutungen erhöht.71 -72 Wenn wir unser Modell auf PAH-Patienten mit multiplen medizinischen Komorbiditäten ausdehnen, stellen wir fest, dass die Vorteile der systemischen AC mit VKA-Therapie bei IPAH-Patienten abgeschwächt werden (was nur zu einem Gewinn von 0,28-0,36 QALYs führt) und die Risiken bei CTD-PAH-Patienten vermindert werden (was zu einem Verlust von nur 0,66-1,17 QALYs führt) (online Tabelle 2). Diese Änderungen des Risiko-Nutzen-Profils der systemischen Herz-Kreislauf-Therapie bei IPAH- und CTD-PAH-Patienten unter Berücksichtigung multipler medizinischer Komorbiditäten spiegeln das komplexe Zusammenspiel zwischen Nutzen (Schutz vor thrombotischen Ereignissen) und Risiken (erhöhtes Blutungsrisiko) wider, das unser entscheidungsanalytisches Modell untersuchen soll, und unterstreichen die Notwendigkeit eines gemeinsamen Entscheidungsinstruments für die Herz-Kreislauf-Therapie, das auf individuelle Risiken, Nutzen und Patientenpräferenzen zugeschnitten werden kann.

Obwohl wir Einweg- und probabilistische Sensitivitätsanalysen durchgeführt haben, um die Auswirkungen der Ungewissheit auf unsere Modellschlussfolgerungen abzuschätzen, und unsere Modellergebnisse einen hohen Grad an Sicherheit zeigten, ist es möglich, dass in Zukunft neuere, präzisere epidemiologische Daten entstehen, die sich erheblich von den Daten unterscheiden, die zur Konstruktion unseres Modells verwendet wurden, was die Schlussfolgerungen unseres Modells erheblich verändern kann.
Schlussfolgerung

Systemische AC scheint wirksam zur Verbesserung der Ergebnisse und der Lebensqualität beizutragen und sollte als krankheitsmodifizierende Therapie allen IPAH-Patienten angeboten werden, verschlechtert die qualitätsadjustierte Überlebenszeit und sollte bei allen CTD-PAH-Patienten vermieden werden, und muss eine HR von 0,95 oder besser bei der PAH-Mortalität aufweisen, um zu einem Nettogewinn an QALY zu führen. Die Ergebnisse dieser Analyse unterstützen eine strengere Empfehlung für eine AC mit VKA-Therapie bei allen IPAH-Patienten ohne sekundäre Indikation für AC, verdeutlichen die Effektgrössen, die zukünftige Studien erreichen müssten, um einen AC-Nutzen bei PAH-Patienten definitiv nachzuweisen, legen nahe, dass ein beträchtlicher Anteil der Patienten, die derzeit mit IPAH-Patienten leben, eine verbesserte Lebensqualität erzielen könnte, wenn sie mit systemischer AC behandelt werden, und bilden die Grundlage für zukünftige gemeinsame Entscheidungshilfen für den klinischen Einsatz bei der Festlegung von PAH-Therapiestrategien am Krankenbett.
Ergänzendes Material
PUL895451 Ergänzendes Material - Ergänzendes Material zur Antikoagulation bei pulmonal-arterieller Hypertonie: eine Entscheidungsanalyse:
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