Endothelin-Rezeptor-Antagonisten für PAH und COVID-19: Freund oder Feind?

www.jhltonline.org/article/S1053-2498(20)31513-8/fulltext
Endothelin receptor antagonists for pulmonary arterial hypertension and COVID-19: Friend or foe?
Endothelin-Rezeptor-Antagonisten für PAH und COVID-19: Freund oder Feind?

Hier eine Übersetzung des Abstracts:

"Die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) stellt eine Bedrohung für Personen mit chronischen Gesundheitsproblemen dar, bei denen die Wahrscheinlichkeit einer schweren Lungenentzündung und des Todes höher ist.

Personen mit pulmonal-arterieller Hypertonie stellen eine solche Hochrisikogruppe dar. Schweres COVID-19 führt zu Atemstillstand als Folge einer immunpathologischen Schädigung, die wahrscheinlich auf eine Kombination aus direkten zytopathischen Wirkungen des Virus in Verbindung mit einer anomalen Immunantwort zurückzuführen ist.
Das Zusammenspiel zwischen diesen beiden Komponenten ist in letzter Zeit besser verstanden worden. Tatsächlich kodiert das Genom des Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) des schweren akuten respiratorischen Syndroms (SARS) 8 akzessorische Proteine, die als offene Leseraster (ORF) mit identifizierten Funktionen bezeichnet werden. Insbesondere das ORF-3a-Protein initiiert die Nekroptose, sobald es durch RIP3 oligomerisiert wird, und ermöglicht es ihm, einen kaliumsensitiven Kanal zu bilden, der in späte endosomale, lysosomale und trans-Golgi-Netzwerk-Membranen eingefügt wird.

Die RIP3-gesteuerte Oligomerisierung von ORF-3a spielt eine entscheidende Rolle bei der Steuerung des nekrotischen Zelltods, unabhängig vom nekrotischen RIP3-MLKL-Signalweg und dessen Entführung. Es gibt beträchtliche Hinweise darauf, dass ein Übermaß an Nekroptose pathogene Entzündungen perpetuiert und Gewebeschäden verursacht.2 Tödliche Fälle von SARS-CoV-2-Infektionen zeigen ähnlich signifikante Lungenschäden als Reaktion auf Entzündungen, die sehr wohl durch Nekroptose ausgelöst werden können.3 Die Auswirkungen von Endothelin (ET)-1 auf das Überleben und den Tod von Zellen können je nach Zelltyp, Konzentration und Krankheitszustand variieren. Im Gegensatz zu niedrigen physiologischen Dosen lösen hohe ET-1-Konzentrationen normalerweise eine Aktivierung der nekrototischen Genexpression aus. Aus diesem Grund können Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie dazu neigen, die nekrototischen Signalwege zu aktivieren. Darüber hinaus werden unter entzündlichen und endotoxämischen Stressbedingungen, wie bei SARS, ET-1-vermittelte Effekte verschoben, um die Nekroptose durch eine starke und lang anhaltende RIP-3-Aktivierung zu fördern, wodurch die Oligomerisierung des ORF-3a-Proteins verstärkt und die katastrophalen Auswirkungen des proinflammatorischen nekrototischen Zelltods auf die SARS-CoV-2-Pathogenese verstärkt werden.

Die Blockierung von ET-Rezeptoren mit Bosentan konnte den Nekroptoseweg in experimentellen Modellen mikrovaskulärer Endothelzellen hemmen. Da ET-Rezeptorantagonisten dem Teufelskreis aus ET-1-vermittelter RIP-3-Aktivierung und Ausbreitung des proinflammatorischen nekrototischen Zelltods, wie er bei der schlimmsten Form von SARS auftritt, entgegenwirken, schlagen wir vor, dass es sicher erscheint, ET-Rezeptorantagonisten bei Patienten unter Behandlung mit dieser Medikamentenklasse weiter einzusetzen.

*** Übersetzt mit www.DeepL.com/Translator (kostenlose Version) *** 

Kommentar:

Keine Sorge, ich verstehe auch nur Bruchteile, aber irgendwie liest es sich gut, dass einer Aktivierung von RIP-3 entgegengewirkt wird. Rest in Piece will keiner, wir sind PHighter! 
Also können und sollen wir ERA weiter nehmen. Und: NIEMALS PH-MEDIS  OHNE RÜCKSPRACHE MIT DEM PH-EXPERTEN ÄMDERN! 

RS