Salat mir Medikamenten gegen PH

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 Vielversprechende Protein-Droge in den Blättern von Salaten angebaut

News 17. Februar 2020 | Originalgeschichte von der University of Pennsylvania
 


Bei der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) bewirkt ein hoher Blutdruck in den Lungenarterien, dass das Herz besonders hart arbeitet, um Blut in die Lungen und um den Rest des Körpers zu pumpen. Die Erkrankung ist selten, aber tödlich, und die derzeitigen Behandlungen sind teuer und haben Nebenwirkungen und unbequeme Verabreichungsformen. Es gibt keine Heilung.

Mit dem Ziel, eine wirksamere, bequemere und erschwinglichere Therapie zu entwickeln, hat die Forschung unter der Leitung von Henry Daniell von der Penn's School of Dental Medicine ein Protein-Medikament in Salatblättern zur Behandlung von PAH hergestellt. Er arbeitete mit anderen Wissenschaftlern zusammen, darunter Steven M. Kawut von der Perelman School of Medicine der Penn, Tim Lahm von der Indiana University School of Medicine, Maria Arolfo und Hanna Ng vom Stanford Research Institute zu Toxikologie- und Pharmakokinetikstudien und Cindy McClintock und Diana Severynse-Stevens von RTI International zu Zulassungsstudien.

Das Proteinpräparat, das sich aus dem Enzym Angiotensin Converting Enzyme-2 (ACE2) und seinem Proteinprodukt Angiotensin (1-7) zusammensetzt, kann oral eingenommen werden und in einem Tiermodell der PAH den Druck auf die Lungenarterien reduzieren und den Umbau der Lungenarterien bewirken. Darüber hinaus haben strenge toxikologische und Dosis-Wirkungs-Studien die Sicherheit des Medikaments im Tiermodell nahegelegt. Weitere Arbeiten werden notwendig sein, um diesen neuartigen Behandlungsansatz für PAH-Patienten zu entwickeln. Die Ergebnisse des Teams erscheinen in der März-Ausgabe der Zeitschrift Biomaterials.

"Wir haben umfangreiche Untersuchungen abgeschlossen, um diese Proteine in Salatpflanzen hoch zu exprimieren und um sicherzustellen, dass das Produkt sicher und wirksam ist", sagt Daniell. "Wir sind bereit, mit weiteren Arbeiten fortzufahren, um dies in die Klinik zu bringen."

Daniell hat seine innovative Plattform eingesetzt, um biomedizinisch wichtige Proteine vieler Art in den Blättern von Pflanzen zu züchten. Das System funktioniert, indem es Pflanzengewebe physikalisch mit den gewünschten Genen bombardiert, Chloroplasten zur Aufnahme von Genen veranlasst und dieses Protein dann stabil exprimiert. Durch die Vermehrung dieser Pflanzen entsteht dann eine Art pharmazeutischer Betrieb, von dem die Forscher die Blätter ernten, trocknen und verarbeiten können, so dass ein Pulver entsteht, das in eine Kapsel gegeben oder in einer Flüssigkeit zur Verwendung als orales Medikament suspendiert werden kann.

Für eine Veröffentlichung in der Zeitschrift Hypertension im Jahr 2014, auf der die aktuelle Studie basiert, erhielt Daniell einen Preis der American Heart Association und Unterstützung von den National Institutes of Health durch ihr Programm Science Moving TowArds Research Translation and Therapy (SMARTT), das darauf abzielt, vielversprechende grundlegende wissenschaftliche Entdeckungen effizient in Therapien umzusetzen, die das Leben der Menschen verändern können.

Diese frühere Publikation hatte gezeigt, dass ACE2 und Angiotensin (1-7) in Tabakblättern exprimiert werden können und bei der Fütterung von Ratten mit einer Erkrankung, die die pulmonal-arterielle Hypertonie nachbildet, den Lungenarteriendruck der Tiere signifikant senken und gleichzeitig die Herzfunktion verbessern können.

Um ein Medikament zu entwickeln, das der Mensch sicher aufnehmen kann, musste jedoch von einem Tabak auf eine Salatplattform umgestellt werden. Die neue Arbeit profitiert von anderen Fortschritten, die das Daniell-Labor in den letzten Jahren gemacht hat. Er und seine Kollegen haben erfolgreich Methoden entwickelt, um die Expression menschlicher Gene in den Pflanzen zu verbessern und das Antibiotikaresistenzgen zu entfernen, das zur Selektion für Angiotensin produzierende Pflanzen verwendet wird. Sie haben auch mit einem Partner zusammengearbeitet, um gentechnisch veränderte Pflanzen in einer Produktionsanlage zu produzieren, die den FDA-Standards entspricht.

In der aktuellen Arbeit zeigten die Forscher, dass sie die Dosis der Proteine ACE2 und Angiotensin (1-7) in Salat genau bestimmen konnten und dass die Produkte getrocknet und bis zu zwei Jahre haltbar sind.

Die Finanzierung aus dem SMARTT-Programm ermöglichte die Durchführung von Tierstudien zur Bewertung der Toxikologie, Pharmakodynamik und Pharmakokinetik, die die Sicherheit des Medikaments, seine Verbleibsorte im Körper und seine Verweildauer im Körper in verschiedenen Dosen bewerten, wie sie an der Universität Stanford durchgeführt wurden.

Und um zu bestätigen, dass die Salatformulierung des Produkts einen positiven Einfluss auf die experimentelle PAH hatte, fütterte das Team vier Wochen lang Ratten mit einer Lösung, die das Medikament enthält. Ihr Lungendruck ging um 30-50% zurück, und auch die Struktur ihrer Arterien verbesserte sich.

"Dies ist ein innovativer Ansatz, um das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System bei der pulmonalen arteriellen Hypertonie zu bekämpfen", sagt Kawut von Penn Medicine, "der bei dieser und anderen Krankheiten vielversprechend sein könnte".


"Wir sind sehr begeistert von dieser Arbeit, die die Wirksamkeit von bioverkapseltem ACE2 und Angiotensin (1-7) in unserem Tiermodell der pulmonalen arteriellen Hypertonie zeigt", sagt Lahm von der Indiana University. "Wir müssen nun bestätigen, dass die Intervention auch in anderen Tiermodellen und bei späterer Verabreichung im Verlauf der Krankheit funktioniert. Letztlich ist es unser Ziel, dies in die Klinik zu verlagern, um Versuche an Patienten durchzuführen, aber wir müssen sicherstellen, dass wir so viel wie möglich aus Tierversuchen und aus Studien an gesunden Menschen lernen, um sicherzustellen, dass diese Intervention bei Patienten sicher und wirksam ist.

In anderen zukünftigen Arbeiten hofft Daniell, die Auswirkungen von ACE2 und Angiotensin (1-7) bei der Behandlung verschiedener Arten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.B. Herzinsuffizienz, weiter zu untersuchen.

"Es gibt einige potenziell breite Anwendungen dieses Medikaments, die wir zu untersuchen hoffen", sagt Daniell.

Referenz: Daniell, et al. (2020) Untersuchung eines neuen Medikaments, das Studien zur oralen Verabreichung von Angiotensin zur Dämpfung von pulmonaler Hypertonie ermöglicht. DOI für Biomaterialien: doi.org/10.1016/j.biomaterials.2019.119750


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