Orenitram verlangsamt das Fortschreiten der PH in Kombi mit anderen PH Medis

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Orenitram verlangsamt das Fortschreiten der PAH in Kombination mit anderen Therapien, Ergebnisse der Phase 3-Studie
13. Januar 2020 Steve Bryson PhDby Steve Bryson PhD

Orenitram (Treprostinil-Tabletten) verringerte die klinische Verschlechterung und verlangsamte das Fortschreiten der Krankheit bei Menschen mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH), die vor kurzem die Behandlung mit einer alternativen zugelassenen Therapie begonnen hatten, wie eine klinische Studie der Phase 3 ergab.

Über die Ergebnisse der Studie wurde in der Studie "Kombinationstherapie mit oralem Treprostinil bei pulmonaler arterieller Hypertonie" berichtet: Eine plazebokontrollierte Doppelblindstudie", veröffentlicht im American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.

Orenitram, das von United Therapeutics vermarktet wird, ist eine zugelassene orale Formulierung von Remodulin (Treprostinil-Injektion) mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, die nachweislich die körperliche Leistungsfähigkeit von PAH-Patienten verbessert. Es wirkt, indem es an Prostazyklinrezeptoren auf den Endothelzellen (die die innere Oberfläche der Blutgefässe auskleiden) bindet, wodurch sich diese erweitern oder dilatieren.

Uptravi (Selexipag, vermarktet von Actelion) ist eine Behandlungsalternative, die ebenfalls an Prostazyklinrezeptoren bindet. Wenn Uptravi in Kombination mit Therapien wie Opsumit (Macitentan, ebenfalls von Actelion vertrieben) eingesetzt wird, die die Aktivität des Endothelin-Rezeptors blockieren und zu einer Erweiterung der Blutgefässe führen, kann es PAH-Patienten zugute kommen.

Zwar hat sich gezeigt, dass orales Orenitram die körperliche Belastbarkeit der Patienten verbessert, doch seine Wirkung auf andere klinische Ergebnisse in Kombination mit anderen PAH-Therapien ist noch nicht richtig bewertet worden.

Ein Forscherteam an 152 Zentren in 23 Ländern führte eine Phase-3-Studie (NCT01560624) mit dem Namen FREEDOM EV durch, um die Wirkung von oralem Orenitram im Vergleich zu Placebo bei PAH-Patienten zu testen, die vor kurzem die Behandlung mit einer anderen zugelassenen oralen Therapie begonnen hatten.

Das Team rekrutierte 690 PAH-Patienten im Alter zwischen 18 und 75 Jahren, die beim ersten Screening-Besuch mindestens 150 Meter in sechs Minuten gehen konnten, was mit dem 6-Minuten-Gehdistanz-Test (6MWD) ermittelt wurde. Alle Teilnehmer wendeten zwischen 30 und 90 Tagen vor Studienbeginn eine zugelassene orale Monotherapie an.

Zu den oralen Monotherapie-Behandlungen gehörten: Endothelin-Rezeptor-Inhibitoren wie Opsumit, Letairis (Ambrisentan, in den USA von Gilead vermarktet), und) und Tracleer (Bosentan, vertrieben durch Actelion); Therapien, die die lösliche Guanosin-Zyklase stimulieren, die eine Erweiterung der Blutgefässe verursacht, wie Adempas (Riociguat, vertrieben durch Bayer); und Phosphodiesterase-Typ-5 (PDE5)-Inhibitoren wie Revatio (Sildenafil, vertrieben durch Pfizer) und Adcirca (Tadalafil, vertrieben durch United Therapeutics in den USA).

Von den ausgewählten Patienten erhielten 346 Orenitram und 344 ein Placebo. Die Patienten in der Behandlungsgruppe nahmen zunächst dreimal täglich 0,125 mg Orenitram ein (sorgfältig alle sechs bis acht Stunden mit der Nahrung verteilt), dann erhöhte sich die Dosis in den ersten vier Wochen in 0,125 mg-Schritten, gefolgt von 0,25 mg-Schritten bis zu einer maximalen Dosis von dreimal täglich 12 mg.

Die Forscher trafen sich mit den Teilnehmern in der vierten, achten und zwölften Woche und dann im Abstand von 12 Wochen während der gesamten Studie zur klinischen Beurteilung, einschließlich der 6MWD, des Borg-Dyspnoe-Scores (ein Maß für die Atemfähigkeit), der N-terminalen pro-hirnlichen natriuretischen Peptidspiegel im Plasma oder NT-proBNP (ein Marker für Herzschäden) und der WHO-Funktionsklasse.

Das Hauptziel der Studie war die Beurteilung der klinischen Verschlechterung, die definiert wurde als Tod durch jegliche Ursache, Krankenhausaufenthalt aufgrund von PAH, Fortschreiten der Krankheit, Beginn von inhalativen oder infundierten Therapien oder ein allgemein unbefriedigendes klinisches Langzeitansprechen.

Die Ergebnisse zeigten, dass 90 (26%) der Teilnehmer in der Orenitram-Gruppe eine klinische Verschlechterung erfuhren, verglichen mit 124 (36%) der mit einem Placebo behandelten Personen.

Orenitram verzögerte die Verschlechterung des klinischen Zustands im Median um neun Wochen, verglichen mit Placebo. Eine signifikante Veränderung der klinischen Verschlechterung zwischen den beiden Gruppen trat während der 24. Woche auf, was hauptsächlich auf eine Verringerung des Krankheitsfortschritts in der Orenitram-Gruppe zurückzuführen ist.

Die Orenitram-Gruppe hatte zu Beginn der Studie ein höheres Mortalitätsrisiko, das jedoch zwischen der 12. und 60.

Die NT-proBNP-Plasmaspiegel bei denjenigen, die Orenitram einnahmen, sanken signifikant, und es gab eine signifikante Verbesserung der WHO-Funktionsklasse bei den Bewertungen, die in der 12. bis 48. Woche durchgeführt wurden, im Vergleich zu denen in der Placebo-Gruppe.

In der 24. Woche erhöhten die Orenitram-Einnehmer ihre 6MWD um 16 Meter (ca. 52 Fuß), während die mit einem Placebo behandelten Personen ihre 6MWD nur um 8 Meter (26 Fuß) erhöhten. Die am Ende jedes Gehtests festgestellten Borgdyspnoe-Scores verbesserten sich auch bei den Patienten, die Orenitram von der 12. bis zur 48. Woche einnahmen.

"Die Schlüsselmaße für den Krankheitsstatus, einschließlich der Funktionsklasse, des Borgdyspnoe-Scores und des N-terminalen Pro-Hirn-Natriuretischen Peptids, begünstigten alle die orale Treprostinil-Behandlung in der 24. und übernächsten Woche", schrieben die Forscher.


Zu den häufigsten Nebenwirkungen der Behandlung gehörten Kopfschmerzen, Durchfall, Hitzewallungen, Übelkeit und Erbrechen. Mehr Teilnehmer der Orenitram-Gruppe (18,8%) brachen die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse ab als in der Placebo-Gruppe (4,1%). Der Abbruch der Behandlung war häufiger vor der 24. Woche bei denjenigen, die Orenitram in einer mittleren Dosis von 1,4 mg dreimal täglich erhielten.

Die Studie zeigte, dass "orales Treprostinil [Orenitram], das dreimal täglich einer relativ homogenen [ähnlichen] Gruppe von Teilnehmern mit PAH verabreicht wurde, die eine orale Monotherapie einnahmen, die Wahrscheinlichkeit einer klinischen Verschlechterung aufgrund des Fortschreitens der Krankheit verringerte", so die Forscher.

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