Liminal Biosciences PBI-4050

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PBI-4050 von Liminal Biosciences reduziert pulmonale Hypertonie, präklinische Daten zeigen

Neue präklinische Daten unterstützen die positiven Effekte des Hauptkandidaten von Liminal Biosciences, PBI-4050, bei der Reduzierung der pulmonalen Hypertonie und der abnormalen Vergrößerung des rechten Herzkammermuskels.

Auf der Konferenz der American Heart Association 2019, die kürzlich in Philadelphia stattfand, präsentierte das Unternehmen seine neuesten Daten auf zwei Postern.

Die Poster tragen den Titel "PBI-4050 Reduces Angio-proliferative Pulmonary Arterial Hypertension: Verminderte Glatte Muskelzellproliferation und mikrovaskulärer endothelialer Endothelzell-Endoplasmatischer Retikulumstress beim Menschen und "Transkriptomik des molekularen Umbaus der Lunge bei pulmonaler Hypertonie aufgrund der Linksherzerkrankung: Vorteile der kombinierten PBI-4050/Valsartan-Therapie."

PBI-4050 ist eine orale Therapie, die ursprünglich zur Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) entwickelt wurde. Die Therapie hilft, sowohl Entzündungen als auch Narbenbildung oder Fibrose zu regulieren, indem sie den Gehalt an pro-fibrotischen Zytokinen reduziert - chemische Signale, die die Narbenbildung fördern.

Abgesehen von IPF zeigten frühere Daten, dass PBI-4050 die pulmonale Hypertonie (PH) und die rechtsventrikuläre Hypertrophie, d.h. die abnormale Vergrößerung des rechten Herzklappenmuskels, die bei PH-Patienten häufig vorkommt, reduziert.

In der ersten Studie verwendeten die Forscher ein Rattenmodell, das die schwere pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) beim Menschen, die so genannte Sugen/Chronische Hypoxie, genau nachahmt. Das Team untersuchte die Auswirkungen von PBI-4050 im Vergleich zu Sildenafil oder einem Placebo. Sildenafil, das von Pfizer als Revatio vertrieben wird, ist ein zugelassenes orales Medikament zur Behandlung von PAH, das die Blutgefäße der Lunge erweitert und den Blutdruck senkt.

Die Ratten wurden 4 Wochen lang mit PBI-4050 (200 mg/kg/tag), Sildenafil (100 mg/kg/tag) oder Placebo behandelt.

Die Ergebnisse zeigten, dass PBI-4050 PAH, rechtsventrikuläre Hypertrophie und Dysfunktion effektiv reduziert. Es verminderte auch die Vernarbung der Blutgefäße.

Sildenafil zeigte vergleichbare Effekte, war aber besser in der Verbesserung bestimmter Parameter der rechtsventrikulären (RV) Funktion. Zu diesen Parametern gehören der rechtsventrikuläre systolische Druck, die tricuspidale systolische Exkursion in der ringförmigen Ebene (TAPSE) - ein Maß für die Effizienz der rechten Herzkammer zur Blutabgabe - und die RV-Kontraktilität. Kontraktilität ist die inhärente Stärke und Kraft der Herzkontraktion.

Genetische Analysen der Lunge der Ratten zeigten, dass PBI-4050 den Spiegel der Gene, die die Fibrose fördern, verringert hat, einschließlich α - glatter Muskel Actin (α-SMA). Es verringerte auch die Werte der Gene, die Entzündungen fördern, darunter IL-6 und MCP-1. Die Analysen zeigten auch, dass PBI-4050 einen spezifischen Stressweg, den sogenannten ER-Stress, in Endothelzellen, den Zellen, die die Blutgefäße auskleiden, deutlich reduziert hat.

Insgesamt zeigten die Ergebnisse, dass PBI-4050 die Expression von profibrotischen und proinflammatorischen Markern reduziert.

Dies unterstützt die Entwicklung der Therapie als Therapie für PAH, sagten die Forscher.

Im zweiten Poster untersuchten die Forscher anhand eines Tiermodells, wie PBI-4050 die Fibrose in der Lunge nach einem Herzinfarkt (Myokardinfarkt), der PH verursacht, modulieren könnte.

Zwei Tage nach dem Herzinfarkt verabreichte das Team PBI-4050, Valsartan - einen Angiotensin-Rezeptorblocker, der den Blutdruck senkt - oder eine Kombination aus beidem. Diese Behandlung wurde fünf Wochen lang fortgesetzt. Anschließend analysierten die Forscher die Genaktivität im Lungengewebe nach der Behandlung.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Kombination von PBI-4050 und Valsartan die rechtsventrikuläre Hypertrophie und Funktion verbessert. Die nach der Behandlung beobachtete Genaktivität spiegelte diese biologischen Effekte wider.

"Wir zeigten, dass die PBI-4050-Therapie nach einem großen MI (Myokardinfarkt), der PH verursacht, einen zusätzlichen Nutzen für Valsartan bietet, indem sie die RV-Funktion und Hypertrophie verbessert", sagten die Forscher.

"Obwohl nicht gerade ein aktueller Schwerpunkt des Forschungsprogramms des Unternehmens, ergänzen diese neuen präklinischen Daten unser Wissen über unsere führende Verbindung PBI-4050", sagte Kenneth Galbraith, CEO von Liminal BioSciences, in einer Pressemitteilung:

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