Blockierung der entzündlichen Signalisierung in spezifischen Lungenarterienzelle

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Blockierung der entzündlichen Signalisierung in spezifischen Lungenarterienzellen kann PAK behandeln, sagt Studie
5. September 2019 Iqra Mumal, MScby Iqra Mumal, MSc


Die Ausrichtung auf den proinflammatorischen TGF-β-Signalweg in bestimmten Zellen der Lungenarterien - diejenigen mit einem hohen Anteil an einem Protein namens Periostin - ist vielversprechend bei der Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH), berichtet eine Studie.

Die Studie "Periostin-exprimierende zellspezifische transformierende Wachstumsfaktoren - β Hemmung in der Lungenarterie verhindert pulmonale arterielle Hypertonie" wurde in der Zeitschrift Plos One veröffentlicht.

PAH ist eine seltene, fortschreitende Erkrankung, die durch hohen Blutdruck in den Blutgefäßen (Arterien) gekennzeichnet ist, die das Blut in die Lunge transportieren.

Periostin, ein Zelladhäsionsprotein, auch bekannt als osteoblastenspezifischer Faktor 2, gilt als eines der am stärksten exprimierten Proteine in der Lunge von PAH-Patienten im Vergleich zu gesunden Menschen.

Bei diesen Patienten befindet sich Periostin in der Neointima - einer neuen oder verdickten Schicht der Arterie, die sich nach Beginn der PAH entwickelt. Gesunde Lungenarterien hingegen haben keinen Ausdruck von Periostin.

Forscher in Japan schlugen vor, dass Periostin an der Pathogenese der PAH beteiligt sein könnte. (Die Pathogenese bezieht sich auf die Entstehung und Entwicklung einer Krankheit.)

Frühere Studien zeigten, dass die Signalisierung des Transforming Growth Factor (TGF)-β (ein Zellsignalweg, der Entzündungen fördert) für die Entwicklung von PAH entscheidend ist. Infolgedessen hat sich gezeigt, dass die Blockade dieses Signalwegs das Fortschreiten der PAH verhindert.

Präklinische Arbeiten unterstützen auch die Idee, dass eine gezielte TGF-β-Signalisierung eine vielversprechende Therapie für PAH sein kann. Die Inaktivierung der TGF-β-Signalisierung im gesamten Körper bringt jedoch eine Reihe von Sicherheitsbedenken mit sich. Eine Möglichkeit, die TGF-β-Signalisierung zell- oder organspezifisch zu hemmen, ist erforderlich.

Da Periostin in den Lungenarterienzellen von PAH-Patienten stark exprimiert wird, gingen die Forscher davon aus, dass eine gezielte Signalisierung von TGF-β speziell in Zellen, die Periostin exprimieren, den Signalweg nur in diesen Zellen hemmen würde, so dass andere Zellen und Organe davon unberührt bleiben.

Zur Untersuchung verwendeten die Forscher ein Mausmodell, bei dem die TGF-β-Signalisierung in Zellen blockiert ist, die Periostin spezifisch exprimieren.

Zunächst induzierten sie die Periostin-Expression in den Lungenarterien, indem sie die Mäuse vier Wochen lang einer Hypoxie (10% Sauerstoff) aussetzten. Dies führte zu einer "Umgestaltung" der Lungenarterien, einem an PAH erinnernden Merkmal, und zu einem deutlichen Anstieg des Periostingehalts.

"Wir haben gezeigt, dass Pn[Periostin] in umgebauten PA[Lungenarterien] speziell unter hypoxischen Bedingungen in einem Mausmodell exprimiert wurde", schrieb das Team.

Als nächstes fanden die Forscher heraus, dass - wie sie vermuteten - hohe Periostinspiegel zu einer Verringerung der TGF-β-Signalisierung führten. Weitere Experimente zeigten, dass die Smad3-Aktivierung, die auf die TGF-β-Signalisierung hinweist, auch in periostinexprimierenden Zellen niedriger ist.

Schließlich analysierten Forscher die Wirkung der Hemmung der TGF-β-Signalisierung bei Mäusen, die einer Hypoxie und PAH ausgesetzt waren. Die Ergebnisse zeigten, dass nach der Blockade der TGF-β-Signalübertragung die Entwicklung von PAH effektiv erleichtert wurde.

Basierend auf den Ergebnissen kam das Team zu dem Schluss, dass TGF-β Signalinhibition "die Entwicklung von PAH unter hypoxischen Bedingungen effektiv abgeschwächt hat, was darauf hindeutet, dass Pn-positive Zellen für TGF-β-vermittelten vaskulären Umbau bei PAH entscheidend sind".

Die Forscher schlagen vor, dass "die gezielte Signalisierung von TGF-β in Pn-exprimierenden Zellen eine vielversprechende therapeutische Strategie für PAH ist".

übersetzt mit DeepL, ohne Gewähr