Hydroxycarbamid, Hydroxyurea, macht Euch selbst ein Bild pro und contra

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC575...RqxZSLXbvmlYEtqDSW5A

Fibrotische Lungentoxizität durch Hydroxycarbamid induziert

Ein Patient, der 4 Monate lang mit Hydroxycarbamid (Hydroxyharnstoff) gegen
chronische myelomonozytische Leukämie behandelt wurde, wurde wegen
kürzlich entwickelter schwerer Dyspnoe und akuter Ateminsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert. Der computergestützte
tomographische Scan der Brust zeigte diffuse Mattglastrübungen, einige
zentrilobuläre Knötchen mit niedriger Dichte (ähnlich dem
hypersensitiven, pneumonitisähnlichen Muster) und eine minimale
interstitielle Retikulation der subpleuralen Region. Die Analyse der
bronchoalveolären Lavageflüssigkeit schloss eine Infektion aus, ebenso
wie serologische Untersuchungen. Der Patient wurde mit der
Sauerstofftherapie begonnen und mit der Linderung von Thrombozytopenie
und vermuteter hämolytischer Anämie wurde die Hydroxyharnstoffbehandlung
eingestellt. Der Patient wurde einer Steroidtherapie unterzogen, mit
einer schnellen, fortschreitenden Verbesserung der klinischen und
radiologischen Eigenschaften. Da Hydroxyharnstoff zunehmend für eine
Reihe von systemischen Erkrankungen eingesetzt wird, müssen sich die
Ärzte der möglichen Lungentoxizität bewusst sein, was eine sofortige
Einstellung der Behandlung und eine empirische Kortikosteroidtherapie
erfordert.
Schlüsselwörter: Hydroxycarbamid, Hydroxyharnstoff, Lungentoxizität, interstitielle Pneumonie, Fallbericht

Hydroxycarbamid (Hydroxyharnstoff) ist ein weit verbreitetes Medikament zur Behandlung
von myeloproliferativen Erkrankungen (chronisch myeloische Leukämie) und
Sichelzellenanämie (1-3). In der Regel ist dieses antineoplastische
Medikament gut verträglich (1) und wird häufig bei
Eierstockneubildungen, Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses und
Glioblastoma multiforme eingesetzt. Zu den häufigsten toxischen Effekten
gehören hämatologische Veränderungen im Zusammenhang mit
Knochenmarkversagen und T-Zellreduktion, Thrombozytopenie, Anämie und
Neutropenie (1-3). Andere häufige Nebenwirkungen (10% oder mehr) sind
Asthenie, Azoospermie, Unwohlsein, Dysurie, Erhöhung des Kreatinins im
Blut, Desorientierung, Halluzination, Fieber, Magen-Darm-Erkrankungen
(wie Pankreatitis), Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Stomatitis,
Mukositis, Dyspepsie, Meläne) und dermatologische Läsionen (Vaskulitis,
Alopezie, Volksansturm, Hautatrophie und Peeling oder Geschwüre) (1-3).
In 1-10% der Fälle kann das Medikament zu Hepatotoxizität, Hepatitis und
Neuropathie führen. Mögliche krebserregende Wirkungen sind ein erhöhtes
Risiko für Hautkrebs. Hydroxycarbamid kann bei einer Minderheit von
Patienten (5) eine Lungentoxizität mit Lungenödem, Lungeninfiltration
und Dyspnoe (4- und Lungenfibrose verursachen. Hierin berichten wir
über die klinische Vorgeschichte eines Patienten, der eine akute
interstitielle Lungenverletzung als Folge der Hydroxyharnstoffgabe
erleidet.
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Fallbericht

Ein 83-jähriger Mann wurde wegen akuter Atemwegserkrankungen in unser
Krankenhaus eingeliefert. Der Patient war ein ehemaliger Raucher mit nur
5 Packungen/Jahren Exposition. Die bisherige Krankengeschichte des
Patienten ergab eine systemische arterielle Hypertonie, die mit
Kalziumkanalblockern behandelt wurde. Zwanzig Jahre zuvor hatte er sich
einer Operation wegen eines abdominalen Liposarkoms unterzogen und in
den letzten vier Monaten mit der Hydroxyharnstoffbehandlung (500 mg/Tag)
begonnen, nachdem die Diagnose einer chronischen idiopathischen
Myelofibrose gestellt worden war. Die Patientin beschwerte sich über
Atemnot und trockenen Husten, der sich in der vergangenen Woche
verschlimmert hatte. Er war fieberhaft, die arterielle Blutgasanalyse
ergab eine schwere Hypoxämie und Routineuntersuchungen zeigten eine
Thrombozytopenie (63.000×106/l). Das Elektrokardiogramm war normal und
die Echokardiographie schloss eine akute Herzinsuffizienz aus. Die
serologischen mikrobiologischen Assays zeigten eine ungewisse
Positivität für Mycoplasmenpneumonie, während die Blutkulturen negativ
waren. Die Brustuntersuchung ergab bilaterale Basalknistern und die
Röntgenaufnahme der Brust zeigte bilaterale diffuse Schatten. Der
computertomographische (CT) Scan der Brust schloss eine Lungenembolie
aus und zeigte Mattglastrübungen mit Mosaizismus in beiden Lungen. In
den Oberlappen wurden kleine Schliffzonen beobachtet. Einige
zentrilobuläre Knötchen niedriger Dichte, die einem hypersensitiven,
pneumonitisähnlichen Muster ähneln, und eine minimale interstitielle
Retikulation der subpleuralen Regionen wurden beobachtet, insbesondere
in den dorsalen Teilen der unteren Lappen. Einige mediastinale und hilar
Lymphadenopathien waren auch ohne Pleura- oder Perikarderguss vorhanden
(Abbildung 1). Der Patient begann mit der Sauerstofftherapie und
intravenösen Breitbandantibiotika. Es wurde eine Bonchoskopie mit
bronchoalveolarer Lavage durchgeführt. Die Mikroskopie und die Kulturen
für Mykobakterien, häufige Bakterien, Viren und Pilze waren negativ. Die
Polymerase-Kettenreaktion für Legionella pneumophila, Chlamydia
pneumoniae und Mycoplasma pneumoniae, Herpes simplex virus (HSV) 1 und
2, Adenovirus und Pneumocystis jiroveci waren ebenfalls negativ, sowie
Galactomannan- und Aspergillus-Antigentests. Die zytologische
Untersuchung und die transbronchiale Nadelaspiration der rechten hilaren
Lymphknoten (Station 11 R) schloss maligne Anomalien aus. Die Zellzahl
in den Bronchien
Die Zellzahl in der bronchoalveolären Lavage ergab 40% Makrophagen, 55%
Lymphozyten (mit einem normalen CD4/CD8-Verhältnis) und 5% Neutrophilen.
Eine externe Datei, die ein Bild, eine Illustration usw. enthält. Der Objektname ist in_vivo-31-1222-g0001.jpg.
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Abbildung 1
Hochauflösende Computertomographie der Brust mit diffusen Schlifftrübungen (a),
bilateralen peripheren Vernetzungen (b), subpleuralen
Verdickungsbereichen (c) und bilateralen zentrilobulären Knötchen
geringer Dichte (d).

Mit der Linderung der Thrombozytopenie und der vermuteten hämolytischen Anämie wurde nach
Angaben von Hämatologen die Hydroxyharnstoffbehandlung eingestellt. Eine
Diagnose einer interstitiellen Lungenentzündung im Zusammenhang mit
akutem Lungenversagen wurde gestellt und wir behandelten den Patienten
mit Sauerstoff, niedriger Dosis von Diuretika, oralem Azithromycin und
niedriger Dosis von oralen Steroiden (16 mg/Tag Prednisolon). Einen
Monat später wurde der Patient zur Untersuchung an den Pulmonologen
überwiesen. Lungenfunktionstests zeigten ein mildes obstruktives Syndrom
mit einer moderaten bis starken Reduktion der Diffusionskapazität für
Kohlenmonoxid. Die Ergebnisse der arteriellen Blutgasanalyse mit 2 l/min
O2 waren: paO2=69,9 mmHg, paCO2=28,9 mmHg und pH von 7,45. Nach 4
Wochen hatten sich die abnormale Thoraxradiographie und der CT-Befund
verbessert, daher wurde beschlossen, die Menge an Prednisolon auf 50
mg/Tag zu erhöhen. Weitere Verbesserungen der pulmonalen Situation
wurden nach 3 Monaten festgestellt und eine ausreichende
Sauerstoffversorgung mit 1,5 l/min O2 wurde ermöglicht. Die
Hydroxyharnstoffbehandlung wurde nicht wieder aufgenommen und der
Patient ist stabil, seine Atemwegsbeschwerden werden verbessert, ebenso
wie die Parameter des Lungenfunktionstests und die Blutgasanalyse. Er
benötigt Sauerstoff nur unter Anstrengung.
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Diskussion

Dieser Fallbericht unterstreicht das Risiko einer lungenfibrotischen Toxizität
bei Patienten, die mit Hydroxyharnstoff für eine myeloproliferative
Erkrankung behandelt werden. Dies ist ein seltenes Ereignis und es
wurden nur sehr wenige Fälle in der Literatur gemeldet (5-12). In dieser
begrenzten Population trat die interstitielle Lungentoxizität im
Allgemeinen nach einigen Wochen der Exposition gegenüber
Hydroxyharnstoff (9) auf, während bei unserem Patienten nach 15 Wochen.
Die Lungentoxizität ist in der Regel mit Dyspnoe und Fieber verbunden
(5-7). Fieber kann das einzige Anzeichen einer Arzneimittelreaktion
sein, die sich mit dem Entzug auflöst und bei einer erneuten
Herausforderung wiederkehrt (4). Wie bereits von Cleverley et al. (13)
in einem ähnlichen Fall festgestellt, fehlte bei unserem Patienten das
Fieber, während die Dyspnoe schwer war, die Lungentoxizität wurde
hauptsächlich durch CT-Scan-Veränderungen dokumentiert und die
Einstellung von Hydroxyharnstoff führte zur Verbesserung der klinischen
und radiologischen Bedingungen. Allerdings wurde die
hydroxyharnstoffinduzierte Lungenentzündung in einem kürzlich
erschienenen Fallbericht als tödlich eingestuft, in dem Steroide auch in
hoher Dosis ohne Nutzen eingesetzt wurden; die Krankheitsdiagnose wurde
nach der Autopsie und durch einen medikamentösen
Lymphozyten-Stimulationstest positiv auf Hydroxyharnstoff bestätigt
(11).

Wie von Rossi et al. ( und anderen (11-13) vorgeschlagen, erfordert die Identifizierung von Grundglastrübungen bei
der hochauflösenden CT-Untersuchung der Brust bei einem mit
Hydroxyharnstoff behandelten Patienten mit akuten Atemwegssymptomen eine
komplexe Differentialdiagnose mit bakterieller oder viraler Pneumonie,
Atemwegsinfektionen (verschlimmert durch myelosuppressive Therapie) und
Lungenhochdruck. Bei unserem Patienten stimmten die mikrobiologischen
Untersuchungen zum Ausschluss von Infektionen und die radiologischen
hochauflösenden CT-Merkmale mit dem Phänomen überein, dass die
medikamenteninduzierte Lungentoxizität einem hypersensitiven,
pneumonitisähnlichen Muster ähnelt und mit einem histologischen Bild von
diffusen alveolären Schäden vergleichbar ist, das bereits in Pneumotox
im Zusammenhang mit der Hydroxyharnstoffbelastung berichtet wurde (14).

Die Mechanismen der Hydroxyharnstofftoxizität sind unklar, und es bedarf
weiterer Forschung (15-17). Dieses Medikament wird zunehmend für eine
Reihe von bösartigen und nicht bösartigen Erkrankungen eingesetzt, kann
aber, wie in diesem Fallbericht hervorgehoben, eine schwere
interstitielle Lungenentzündung mit diffusen alveolären Schäden und
radiologischen Lungeninfiltraten verursachen, die eine frühzeitige
Beendigung der Behandlung und eine empirische Kortikosteroidtherapie
erfordern (17). Es ist notwendig, dass Hämatologen und Ärzte sich der
Lungentoxizität von Hydroxyharnstoff und seinen schweren und potenziell
lebensbedrohlichen Auswirkungen bewusst sind.

übersetzt mit DeepL, ohne Gewähr


clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01950585

PAH entwickelt sich bekanntlich bei Patienten mit einer bereits bestehenden Klasse von
Knochenmarkerkrankungen, den myeloproliferativen Erkrankungen (MPDs).
Wir und andere haben kürzlich gezeigt, dass Patienten mit PAH
Knochenmarkveränderungen ähnlich denen bei Patienten mit MPDs aufweisen, auch ohne andere Anzeichen und
Symptome dieser Knochenmarkerkrankungen wie Anämie oder hohe
Blutplättchen- und Weißkörperzahlen. Im Vergleich zu gesunden Probanden
haben PAH-Patienten eine höhere Frequenz an unreifen Stamm- und
Vorläuferzellen, die in der Lage sind, Blutzellen und Gefäßwandzellen in
ihrem Knochenmark zu produzieren. Sie haben auch eine höhere
zirkulierende Anzahl dieser Zellen im Blut und eine erhöhte Lokalisation
dieser Zellen in den Lungenblutgefäßen. Als unreife Knochenmarkzellen
von PAH-Patienten und normalen Freiwilligen in Mäuse infundiert wurden,
entwickelten die Mäuse, die PAH-Markzellen erhielten, ähnliche Lungen-
und Herzprobleme wie PAH-Patienten, was darauf hindeutet, dass das
Knochenmark-Problem eine Hauptursache für die Lungenprobleme ist und
dass die erhöhte Anzahl von unreifen Knochenmarkzellen im Knochenmark
und Blut von PAH-Patienten die Lungengefäßerkrankung verursacht.

Das Medikament Hydroxyharnstoff wird verwendet, um das ungewöhnlich hohe
Niveau der Knochenmarkzellproliferation bei Patienten mit MPDs zu
hemmen. Es hat sich gezeigt, dass es die Anzahl der zirkulierenden
unreifen Knochenmarkzellen bei Patienten mit MPDs reduziert.
Hydroxyharnstoff ist seit fast fünfzig Jahren erhältlich und wurde zur
Behandlung von Patienten mit MPDs, Sichelzellenanämie und angeborenen
Herzfehlern über einen sehr langen Zeitraum, bis zu zwanzig oder mehr
Jahre bei einzelnen Patienten, eingesetzt. Es hat ein ausgezeichnetes
langfristiges Sicherheitsprofil und wenig Nebenwirkungen und ist
generell gut verträglich. Es scheint auch nach vielen Jahren der
Behandlung nicht zu einer erhöhten Leukämierate zu führen.

Im vorliegenden Protokoll gehen wir davon aus, dass die Behandlung von
PAH-Patienten mit Hydroxyharnstoff das Niveau der zirkulierenden
unreifen Knochenmarkzellen verringert und die abnormale Verengung und
Verschließung der Lungenarterien unterbricht. Wir werden Patienten mit
mittelschwerer primärer (keine bekannte zugrunde liegende Ursache) PAH
mit 6 Monaten Hydroxyharnstoff behandeln, Nebenwirkungen sorgfältig
überwachen und die Dosierung bei Bedarf anpassen und die Wirkung auf
zirkulierende unreife Zellen, Lungenblutgefäßdruck, andere Blutmarker
für aktive PAH und Bewegungstoleranz messen.