Treprostinil, Pharmakokinetik, vier Applikationsformen

link.springer.com/article/10.1007/s40262-016-0409-0

Eine umfassende Übersicht über die Pharmakokinetik von Treprostinil über vier Verabreichungswege



    1. United Therapeutics CorporationForschungsdreieck ParkUSA
    2. klinisches Pharmakokinetik-ForschungslaborNationale GesundheitsinstituteBethesdaUSA

Open Access
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Erstmalig online: 10. Juni 2016

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Abstrakt

Treprostinil ist in drei verschiedenen Formulierungen und vier verschiedenen Verabreichungsformen erhältlich: Remodulin® (Treprostinil-Natrium, intravenöse und subkutane Verabreichung), Tyvaso® (Treprostinil-Natrium, inhalative Verabreichung) und Orenitram® (Treprostinil-Diolamin, orale Verabreichung) zur Behandlung der Lungenarteriellen Hypertonie (PAH). Pharmakokinetische Studien wurden an gesunden Probanden und Patienten mit PAH durchgeführt. Die Absicht dieser Überprüfung ist es, pharmakokinetische Überlegungen zu den drei Treprostinil-Formulierungen darzustellen und Klinikern eine Ressource zur Verfügung zu stellen, die klinische Entscheidungen bei der Behandlung von Patienten mit PAH unterstützen kann.
Schlüsselwörter
Pulmonale arterielle Hypertonie Esomeprazol Gemfibrozil Bosentan Pulmonale arterielle Hypertonie Patientin
Diese Schlüsselwörter wurden von der Maschine und nicht von den Autoren hinzugefügt. Dieser Prozess ist experimentell und die Schlüsselwörter können aktualisiert werden, wenn sich der Lernalgorithmus verbessert.
Kernpunkte

Derzeit stehen drei Formulierungen von Treprostinil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) in vier Verabreichungsformen zur Verfügung: intravenös (IV), subkutan (SC), inhaliert und oral Treprostinil. Jeder Verabreichungsweg ist mit einer einzigartigen Pharmakokinetik, Dosierüberlegungen und dem Potenzial für routenspezifische Nebenwirkungen verbunden.

Parenterale Verabreichungswege (IV, SC) sind im stationären Zustand bioäquivalent, während inhalatives Treprostinil niedrigere systemische Konzentrationen mit lokalisierter Abgabe an die Lunge erreicht. Orales Treprostinil erreicht eine ähnliche systemische Exposition gegenüber parenteraler Verabreichung mit einer Bioverfügbarkeit von etwa 17 %.


1 Einführung

Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine fortschreitende und tödliche Krankheit, die durch einen zunehmenden pulmonalen Gefäßwiderstand (PVR) gekennzeichnet ist, der schließlich zu einem rechtsventrikulären Versagen und vorzeitigem Tod führen kann[1]. Die Krankheit wird definiert durch einen mittleren pulmonalen Arteriendruck >25 mmHg im Ruhezustand, pulmonalen arteriellen Keildruck ≤15 mmHg und PVR >3 Holzeinheiten. Die Ursache für PAH ist multifaktoriell, kann sich aber aufgrund von Ungleichgewichten in den Bereichen Endothelin-1, Stickoxid und Prostazyklin entwickeln. Diese Unregelmäßigkeiten führen zu einer erhöhten Produktion von gefäßverengenden Verbindungen (z.B. Endothelin, Thromboxan) und einer verminderten Produktion von Vasodilatatoren (z.B. Prostazclin), was letztendlich zu einer Gefäßverengung der Lungenarterie und einer Vermehrung der Endothelzellen führt. Derzeit sind vier Wirkstoffklassen für die Behandlung von PAH zugelassen: Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs), Phosphodiesterase-Hemmer vom Typ 5 (PDE-5), lösliche Guanylat-Zyklase-Stimulatoren und Prostazykline.

Treprostinil ist ein chemisch stabiles, tricyclisches Analogon von Prostazyklin mit einem Molekulargewicht von 390,52 (C23H34NaO5). Der primäre Wirkmechanismus von Treprostinil ist die Reduzierung des Drucks der Lungenarterie durch direkte Vasodilatation der pulmonalen und systemischen arteriellen Gefäßbetten, wodurch der systemische Sauerstofftransport verbessert und die Herzleistung bei minimaler Änderung der Herzfrequenz erhöht wird. Treprostinil weist nachweislich eine hohe in vitro-Affinität für die DP1-, EP2- und IP-Rezeptoren (Hemmungskonstante[K i] 4,4, 3,6 und 32 nmol/L)[2] auf, die alle zu einer Dilatation der menschlichen Lungengefäße bei der Aktivierung führen können. Für den IP-Rezeptor, insbesondere wenn endogenes Prostazyklin bindet, wird zyklisches Adenosinmonophosphat aktiviert. Diese Aktivierung trägt zu zusätzlichen Mechanismen der Prostazyklin-Wirkung bei, einschließlich der Hemmung der Proliferation von glatten Muskelzellen der Lungenarterie, der Hemmung der Thrombozytenaggregation und der Umkehrung der Umbau der Lungenarterie[2, 3]. Kürzlich wurde auch entdeckt, dass in vitro die Mehrheit der Antiproliferationseigenschaften von Treprostinil durch den EP2-Rezeptor[4] vermittelt werden.
Treprostinil ist in drei verschiedenen Formulierungen erhältlich: eine kontinuierliche subkutane (SC) und intravenöse (IV) Infusion (Remodulin®), eine Lösung zur Inhalation (Tyvaso®) und eine orale Tablette mit verzögerter Freisetzung (Orenitram®). Parenterale und inhalative Treprostinil sind als Natriumsalz formuliert, während orale Treprostinil als Diolaminsalz formuliert ist. Die klinische Wirksamkeit dieser Produkte wurde durch eine Verbesserung der Trainingskapazität nachgewiesen, gemessen an der Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD)[5, 6, 7]. Darüber hinaus zeigte eine placebokontrollierte Studie, die den Übergang von IV-Epoprostenol zu SC-Treprostinil untersuchte, eine Verzögerung der Zeit bis zur klinischen Verschlechterung mit Treprostinil[8]. Während jede Treprostinil-Formulierung den Patienten mit PAH zugute kommt, haben verschiedene Verabreichungswege das Potenzial, unterschiedliche Nebenwirkungen zu verursachen. So hatten beispielsweise 85 % der Patienten, die SC-Treprostinil in der Zulassungsstudie erhielten, Schmerzen an der Infusionsstelle, während 54 und 25 % der Patienten Husten- und Halsentzündungen mit inhaliertem Treprostinil aufwiesen[9, 10]. Mit oralem Treprostinil hatten 6 % der Patienten Bauchbeschwerden, verglichen mit einer Placeborate von 0 %[11]. Tabelle 1 fasst einige der Risiken und Vorteile jeder Formulierung zusammen. Das Verständnis der relativen pharmakokinetischen Unterschiede der verfügbaren Treprostinil-Formulierungen kann die klinische Entscheidungsfindung bei der Behandlung von Patienten mit PAH erleichtern und unterstützen, insbesondere beim Übergang zwischen Treprostinil-Formulierungen. Ziel dieser Überprüfung ist es, eine Zusammenfassung und einen Vergleich der pharmakokinetischen Daten aus Studien mit Treprostinil-Formulierungen an gesunden Probanden und Patienten mit PAH zu liefern. Einzelheiten zu Studiendesigns und Teilnehmerpopulationen sind in Tabelle 2 enthalten.

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