BET Hemmer RVX208, verbessert die Hämodynamik und kehrt den Gefäßumbau um

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 BET-Hemmer kehrt Gefäßumbau bei pulmonaler arterieller Hypertonie um.
Sheila Jacobs

   
Lungenarterielle Hypertonie Röntgenbild BRD4, das die am ausführlichsten evaluierte BET ist, ist an einer Vielzahl von Krankheiten beteiligt, darunter Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und PAH.

Die Verwendung von bromodomänen- und extra-terminalen motiv-(BET)-haltigen Proteininhibitoren, insbesondere solchen mit doppelter Bindungsaffinität für beide Bromodomänen von BRD4, rechtfertigt die Erforschung als eine effektive Behandlung für Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) zur Überlebensförderung.

In der aktuellen Studie untersuchten 3 unabhängige Gruppen die Wirksamkeit eines klinisch verfügbaren BET-Inhibitors, RVX208, in experimentellen Modellen von PAH. Die Ergebnisse der Analyse wurden im American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine veröffentlicht.

In Anbetracht der Tatsache, dass es derzeit keine wirksame Therapie zur Umkehrung des Gefäßumbaus und zur Hemmung der rechtsseitigen Herzinsuffizienz bei PAH gibt, versuchten die Forscher, die Wirksamkeit des BET-Hemmers RVX208 in experimentellen Modellen der PAH zu untersuchen. BRD4, das am ausführlichsten evaluierte BET, ist an einer Vielzahl von Krankheiten beteiligt, darunter Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und PAH. BRD4 wird in Lungenepithelzellen und glatten Muskelzellen, die aus Patienten mit PAH isoliert wurden, hochreguliert und vermittelt die Expression von FoxM1 und seinem transkriptionellen Ziel PLK1 in PAH-glatten Muskelzellen.

Die Forscher zeigten, dass die Behandlung mit RVX208 mit der Normalisierung von PAH-Lungenmuskelzellen und Epithelzellen assoziiert war, was durch gehemmte Zellproliferation und -entzündung, induzierte Apoptose und ausgewogene transformierende Wachstumsfaktoren - Beta/Knochen morphogenetische Proteinsignalisierung - belegt ist, wie in einer Reihe von in vitro Studien gezeigt. Sie verwendeten 3 Ratten-PAH-Modelle (Sugen 5416 Hypoxie[SuHx], Monokrotalin/Aortacaval-Shunting[MCT/S] und Pulmonalarterienbanding), um den therapeutischen Nutzen und die Sicherheit von RVX208 zu bewerten.
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In einer klinisch relevanten Dosis verbesserte RVX208 die Hämodynamik und den umgekehrten Umbau der Lungengefäße bei SuHx- und MCT/S-Ratten. Bemerkenswert ist, dass die Behandlung mit RVX208 bei pulmonalen Arterienbandagen Ratten die Herzfunktion verbesserte und die rechtsventrikuläre Hypertrophie erhöhte.

Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass zusätzliche Studien gerechtfertigt sind, um die Wirksamkeit verschiedener BET-Hemmer in PAH-Modellen zu vergleichen. Bislang ist RVX208 der einzige BET-Hemmer, der in klinischen Studien der Phase 3 untersucht wurde.

Referenz

Dai Z, Zhao Y-Y-Y. BET bei pulmonaler arterieller Hypertonie: Erforschung von BET-Hemmern zur Rückbildung von Gefäßumbauten[online veröffentlicht am 21. Mai 2019]. Am J Respir Crit Care Med. doi:10.1164/rccm.201904-0877ED


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