Maustudie: Zusammenhang Eisenlevel und PH

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Original www.pnas.org/content/early/2019/05/30/1822010116

Mausstudie findet kausalen Zusammenhang zwischen Eisengehalt und pulmonaler Hypertonie
14. Juni 2019 Marisa Wexlerby Marisa Wexlerby Marisa Wexler


Eine neue Studie an Mäusen zeigte, dass ein Eisenmangel in Muskelzellen, die den Kreislauf in der Lunge auskleiden - so genannte pulmonale arterielle glatte Muskelzellen (PASMCs) - eine Kette von Ereignissen auslöst, die zu pulmonaler Hypertonie (PH) führen.

Diese Ergebnisse deuten auf einen Ursache-Wirkungs-Zusammenhang zwischen Eisenmangel und PH hin.

Die Studie mit dem Titel "Intrazellulärer Eisenmangel bei pulmonalen arteriellen glatten Muskelzellen induziert pulmonale arterielle Hypertonie bei Mäusen" wurde in der Zeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlicht.

Eisenmangel hat einen gut etablierten Zusammenhang mit dem PH, und die Eisenergänzung hat sich für einige Patienten mit der Krankheit als vorteilhaft erwiesen. Die Gründe für diesen Zusammenhang sind jedoch nach wie vor schwer fassbar.

Die Regulierung von Eisen im Körper wird zum größten Teil durch zwei Proteine gesteuert: Ferroportin und Hepcidin.

Ferroportin ist ein Transportprotein, das Eisen von innerhalb einer Zelle nach außen (d.h. in den Blutkreislauf) transportieren kann, so dass Eisen aus Organen wie Darm und Leber transportiert werden kann, wo es aufgenommen und im Blut gespeichert wird.

Hepcidin reguliert diesen Prozess, indem es Ferroportin im Wesentlichen ausschaltet, wodurch Eisen in den Zellen bleibt. Die Kontrolle der Konzentration dieses Proteins ermöglicht die indirekte Kontrolle des aus den Zellen freigesetzten Eisens.

PASMCs exprimieren diese beiden Proteine und veranlassen die Forscher zu der Frage, ob dies der Zusammenhang zwischen PH und Eisenregulation sein könnte.

Um das herauszufinden, entwickelten die Forscher Mäuse, die eine mutierte Version von Ferroportin in ihren PASMCs exprimierten (und nur ihre PASMCs, um zielgerichtete Effekte durch systemische Eisen-Dysregulation zu vermeiden). Diese mutierte Version reagiert nicht auf Hepcidin; im Wesentlichen steckt sie in einem ewigen "on"-Zustand, in dem Eisen aus den Zellen bewegt wird. Tatsächlich bestätigten die Forscher, dass PASMCs in diesen Mäusen einen niedrigeren Eisengehalt in der Zelle hatten als normale Mäuse.

Wichtig ist, dass diese Mäuse eine PH und eine rechtsseitige Herzinsuffizienz entwickelten, was darauf hindeutet, dass eine Verringerung der Eisenmenge in diesen Zellen zur PH-Entwicklung beiträgt.

Mäuse mit der Mutation, denen Eisen injiziert wurde - das in der Lage war, Eisen in PASMCs auf ein nahezu normales Niveau zu bringen - hatten weniger Anzeichen von PH und Herzinsuffizienz. Dieser "Rettungseffekt" war ausgeprägter, als Eisen früher verabreicht wurde, was darauf hindeutet, dass eine Eisenergänzung zwar helfen kann, die Entwicklung von PH bei diesen Mäusen zu verhindern, aber nicht den bereits entstandenen Schaden rückgängig machen kann.

Nachdem sie diese Beziehung identifiziert hatten, fragten sich die Forscher, wie der Eisengehalt in PASMCs tatsächlich PH verursachen könnte. Sie fanden heraus, dass ein anderes Protein, ET-1, auf höheren Ebenen in eisenarmen PASMCs vorhanden war, was sie zur Hypothese führte, dass dieses Protein der Täter sein könnte.

Um dies zu testen, behandelte das Team die oben genannten Mäuse mit mutiertem Ferroportin mit einem Inhibitor von ET-1. Dies führte zu einem ähnlichen Präventionsergebnis - aber nicht zu einem Umkehrergebnis wie bei Eiseninjektionen, wobei ET-1 als Mechanismus unterstützt wurde, durch den Eisenmangel PH verursachen kann.

Schließlich fragten die Forscher, ob diese Dysregulation im Eisenspiegel auch einige familiäre Fälle von PH verursachen könnte. Konkret interessierten sie sich für BMPR2, ein Protein, das an der Regulierung der Produktion von Hepcidin beteiligt ist. Einige Mutationen im BMPR2-Gen sind bekannt dafür, dass sie mit dem familiären PH assoziiert sind.

Forscher, die eine solche Mutation (R899X) in Maus- und menschlichen Zellen testen, fanden heraus, dass Zellen mit dieser Mutation weniger Hepcidin produzieren und somit mehr Ferroportin und ET-1 produzieren. Dies unterstützt einen Zusammenhang zwischen Mutationen in BMPR2 und der Entwicklung von PH über eisenbasierte Wege.

Insgesamt "präsentiert diese Studie Beweise dafür, dass intrazellulärer Eisenmangel speziell innerhalb von PASMCs die pulmonale Gefäßfunktion verändert", schrieben die Forscher.

"Wir liefern auch Beweise dafür, dass BMPR2-Mutationen mit einer reduzierten Hepcidin-Expression in PASMCs und damit mit einem erhöhten FPN[Ferroportin]- und ET-1-Spiegel verbunden sind. Diese Effekte könnten einen zusätzlichen mechanistischen Zusammenhang zwischen BMPR2-Mutationen und familiärem PH darstellen", fügte das Team hinzu.

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