Resverlogix / Apabetalone Phase 2 Studie mit PH Patienten

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www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.201812-2275OC

Resverlogix gibt vielversprechende Ergebnisse zu Apabetalone bekannt, wird Phase-2-Studie mit PAH-Patienten starten
20. Mai 2019 Joana Carvalhoby Joana Carvalho

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Resverlogix gibt vielversprechende Ergebnisse zu Apabetalone bekannt, wird Phase-2-Studie mit PAH-Patienten starten    
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Vielversprechende präklinische Ergebnisse, die kürzlich in einer von Experten begutachteten Zeitschrift veröffentlicht wurden, öffneten den Weg für den Start einer Phase-2-Studie, die das therapeutische Potenzial von Apabetalone (RVX-208), der von Resverlogix entwickelten Therapie, bei Menschen mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) untersucht.

Die Ergebnisse der Studie "Multicenter Preclinical Validation of BET Inhibition for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension" wurden im American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine veröffentlicht.

Apabetalone ist ein selektiver Inhibitor von Bromodomänen- und extra-terminalen Domänen-(BET)-Proteinen, einer Gruppe von Proteinen, die die Genaktivität regulieren, ohne die DNA-Sequenz zu verändern (epigenetische Proteine), und die vermutlich an der Progression von PAH beteiligt sind.

In früheren Tierversuchen fanden Forscher heraus, dass die Hemmung der Aktivität des Proteins BRD4 (ein BET-Protein) - entweder unter Verwendung von Small Interference RNA (siRNA) oder eines potenten Inhibitors von BET-Proteinen namens JQ1 - die Symptome von PAH bei Ratten erfolgreich umgekehrt hat. In der Klinik können jedoch weder siRNA noch JQ1 verwendet werden.

Die Forscher untersuchten nun das therapeutische Potenzial von Apabetalone, einer Verbindung, die nachweislich die Transkription von BET-Proteinen reduziert. Die Transkription ist der Prozess, bei dem die DNA in RNA umgewandelt wird, um dann für die Produktion von funktionellen Proteinen verwendet zu werden.

Zwei verschiedene Rattenmodelle von PAH wurden mit Apabetalone behandelt, ebenso wie zwei Arten von Zellen - glatte Muskelzellen und mikrovaskuläre Endothelzellen - isoliert aus Blutgefäßen aus der Lunge von Patienten mit der Krankheit.

Die Forscher beobachteten zunächst, dass BRD4 in Zellen überproduziert wurde, die aus Patienten mit idiopathischer PAH isoliert wurden, verglichen mit Zellen von gesunden Kontrollpersonen. Sie fanden auch heraus, dass BRD4 zur Überproduktion anderer Proteine führte, insbesondere von FoxM1 und PLK1, die an der DNA-Schadenreaktion beteiligt sind.

Bemerkenswert ist, dass die Behandlung mit Apabetalone das Niveau von BRD4 normalisierte und das abnormal schnelle Wachstum, die Entzündung und die Resistenz gegen den Tod in Zellen reduzierte, die aus PAH-Patienten isoliert wurden, sagten die Forscher.

Darüber hinaus zeigte das Team, dass die Behandlung mit oralem Apabetalon erfolgreich den Umbau der Blutgefäße im Zusammenhang mit PAH umkehrte und die Lungenfunktion in beiden Tiermodellen der Krankheit verbesserte.

"Abschließend beschreiben wir die vereinheitlichten Ergebnisse der ersten multizentrischen randomisierten präklinischen Studie, die in drei unabhängigen Labors durchgeführt wurde und das therapeutische Potenzial des klinisch verfügbaren BET-Inhibitors RVX208[apabetalone] in verschiedenen PAH-Nagetier-Modellen bestätigte", sagten die Forscher.

Diese Ergebnisse bildeten die Grundlage für den Beginn einer klinischen Phase-2-Studie zur Prüfung von Apabetalone als mögliche Therapie für PAH-Patienten.

"Wir freuen uns sehr, dass unsere gemeinsame Arbeit zu dieser hochkarätigen Publikation geführt hat, die das Potenzial von Apabetalone und BET-Hemmung bei der Behandlung von PAH und anderen Krankheiten aufzeigt", sagte Dr. Ewelina Kulikowski, Senior Vice President, Research & Development von Resverlogix, in einer Pressemitteilung.

"Signifikant war, dass jede unabhängige, aber komplementäre Studie eine Behandlungswirksamkeit in Tiermodellen dieser Krankheit zeigte. Wir freuen uns darauf, diese Arbeiten in einer Phase-2-PAH-Studie noch in diesem Jahr fortzusetzen", fügte Kulikowski hinzu.

Resverlogix erhielt Mittel zur Unterstützung der bevorstehenden Phase-2-Studie, die nach Angaben des Unternehmens noch in diesem Jahr beginnen wird, nach Abschluss einer bereits geplanten Pilotstudie.

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siehe auch

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