Pleiotrope Effekte von Sotatercept

www.sciencedirect.com/science/article/ab...DihubAbstraktJüngste randomisierte klinische Studien (RCTs) haben die Wirksamkeit von Sotatercept in der Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) belegt und zu seiner Zulassung durch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) und die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) geführt. Dieses neuartige Fusionsprotein, das erste seiner Klasse, fungiert als Ligandenfänger für ausgewählte Mitglieder der TGF-β-Superfamilie (Transforming Growth Factor-beta) und entfaltet dadurch ein breites Spektrum biologischer Effekte. Dazu gehören die Gefäßremodellierung (durch Hemmung von Activin A und B), die Förderung der Angiogenese (durch Modulation von BMP-9), die Stimulation der Erythropoese (durch gezielte Hemmung von GDF-11) und, in geringerem Maße, die Modulation der Skelettmuskelhomöostase (durch Hemmung von GDF-8/Myostatin). Dieser Übersichtsartikel konzentriert sich auf die pleiotropen Effekte von Sotatercept und soll den Leser dazu anregen, die vielfältigen Wirkmechanismen des Medikaments eingehender zu erforschen.Grafische Zusammenfassung

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 EinführungDie pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine progressive und seltene Erkrankung, die durch Endotheldysfunktion und pulmonales Gefäßremodeling gekennzeichnet ist und zu einem erhöhten pulmonalen Gefäßwiderstand (PVR) und Rechtsherzversagen führt [1]. In den letzten drei Jahrzehnten wurden bedeutende therapeutische Fortschritte durch die Entwicklung von Medikamenten erzielt, die auf die drei wichtigsten, an der Pathogenese der Erkrankung beteiligten Signalwege abzielen: den Endothelin-Signalweg (ET-Signalweg), der durch Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERAs) beeinflusst wird; den Stickstoffmonoxid-Signalweg (NO-Signalweg), der durch Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (PDE5-i) und Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase beeinflusst wird; und den Prostacyclin-Signalweg (PGI₂- Signalweg ), der durch Prostacyclin-Analoga und IP₃-Rezeptoragonisten moduliert wird [2].Trotz dieser Fortschritte und des therapeutischen Wandels in der Behandlung von PAH-Patienten, der frühzeitige Kombinationsstrategien fördert, ist PAH unheilbar: Die Mortalität bleibt inakzeptabel hoch, und bei vielen Patienten schreitet die Erkrankung selbst unter optimaler Dreifachtherapie fort [3]. Dieser ungedeckte Bedarf hat die Suche nach neuen Therapien vorangetrieben, die über die traditionellen vasodilatatorischen Signalwege hinausgehen. AbschnittsausschnitteSotatercept: Ein neuer Therapieansatz für PAHDas zunehmende Verständnis der Rolle des TGF-β-Signalwegs bei PAH hat das therapeutische Spektrum für PAH-Patienten erweitert und zur Einführung von Sotatercept geführt. Es handelt sich um ein neuartiges Fusionsprotein, bestehend aus der extrazellulären Domäne des humanen Activin-Rezeptors Typ IIA (ActRIIA) und dem Fc-Fragment des humanen Immunglobulins G1 (IgG1). Obwohl Sotatercept ursprünglich im Zusammenhang mit hämatologischen Erkrankungen untersucht wurde, …Wiederherstellung des Gleichgewichts zwischen pro- und antiproliferativen Signalwegen bei PAH: Die Rolle von SotaterceptUnter physiologischen Bedingungen aktiviert die Interaktion von Knochenmorphogenetischem Protein (BMP) mit dem BMP-Rezeptor Typ II (BMPR2) die SMAD 1/5/8-Signalübertragung, die eine antiproliferative Wirkung auf Endothel- und glatte Muskelzellen ausübt, indem sie die DNA-Replikation und den Zellzyklus hemmt. Dieser Schutzmechanismus wird durch die Activin-A-Signalübertragung über ihren Rezeptor Alk1 antagonisiert, welche die Zellproliferation durch Aktivierung von SMAD 2/3/4 fördert (Abb. 1). Zusätzlich erhöht die Activin-A/Alk1-Signalübertragung dieSotatercept-induzierte ErythropoeseDie Bildung reifer Erythrozyten aus frühen Vorläuferzellen wird durch mehrere Moleküle streng reguliert, die jeweils in unterschiedlichen Stadien wirken. Während Erythropoietin (EPO) primär das frühe Stadium der Erythropoese reguliert, ist der Wachstumsdifferenzierungsfaktor 11 (GDF11) an den späteren Stadien beteiligt.Bei Erwachsenen wird EPO in den Nieren produziert und bindet an EPO-Rezeptoren, Mitglieder der Typ-I-Zytokinrezeptor-Superfamilie, die in EPO-responsiven erythroiden Vorläuferzellen des Knochenmarks stark exprimiert werden.Klinische Belege für die erythropoetische Aktivität von SotaterceptDie erythropoetische Wirkung von Sotatercept wurde erstmals in einer placebokontrollierten Phase-1b-Studie mit 31 gesunden postmenopausalen Frauen nachgewiesen. In dieser Studie erhöhte das Medikament Hämoglobin, Hämatokrit und die Anzahl der roten Blutkörperchen dosisabhängig [11]. Diese ersten Ergebnisse zur Erythropoese bildeten die Grundlage für weitere Untersuchungen des Medikaments bei verschiedenen Formen der Anämie.In einer nachfolgenden, offenen Phase-II-Dosisfindungsstudie an Patienten mit Beta-Thalassämie – einer genetischen Erkrankung –Durch Sotatercept induzierter Hämoglobinanstieg: Auswirkungen auf die Sauerstoffversorgung und die maximale Sauerstoffaufnahme (VO₂)Der durch Sotatercept induzierte Hämoglobinanstieg kann die funktionelle Kapazität und Belastungstoleranz von Patienten verbessern, indem er die Sauerstoffversorgung (DO₂) peripherer Gewebe und die maximale Sauerstoffaufnahme (VO₂) steigert, wie durch kardiopulmonale Leistungsdiagnostik (CPET) gemessen wird. Dieses physiologische Prinzip liegt auch dem illegalen Einsatz von Erythropoese-stimulierenden Substanzen im Leistungssport zur Steigerung der aeroben Leistungsfähigkeit zugrunde.Ein kurzer Überblick über die physiologischen Grundlagen, die die Hämoglobinkonzentration mit dem Sauerstoffgehalt verknüpfenSotatercept und der MuskelMyostatin, auch bekannt als Wachstumsdifferenzierungsfaktor 8 (GDF-, gehört zur TGF-β-Superfamilie (Transforming Growth Factor-β) und wirkt als negativer Regulator des Skelettmuskelwachstums und des Knochenstoffwechsels [19,20]. Es wird hauptsächlich von der Skelettmuskulatur sezerniert und spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung des empfindlichen Gleichgewichts zwischen Proteinsynthese und -abbau.Der komplexe Myostatin-Signalweg lässt sich kurz wie folgt zusammenfassen. Zunächst erfolgt eine Reihe proteolytischer Schritte.Sotatercept und AngiogeneseDie Angiogenese ist ein komplexer, mehrstufiger Prozess, der durch verschiedene Wachstumsfaktoren und Zytokine reguliert wird, darunter das Knochenmorphogenetische Protein-9 (BMP-9), ein in der Leber gebildeter humaner Regulator, der eine übermäßige angiogene Reaktion verhindert. Zusammen mit BMP-10 spielt BMP-9 eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung der endothelialen Ruhe und der vaskulären Homöostase. Sowohl BMP-9 als auch BMP-10 entfalten ihre biologischen Wirkungen durch Bindung an einen heterotetrameren Komplex, der aus zwei Typ-I-Rezeptoren (ALK1) und zwei Typ-II-Rezeptoren (BMPR2, BMP3) besteht.Klinische Evidenz für die Wirkung von Sotatercept auf intrapulmonale ShuntsDie vaskulären Effekte von Sotatercept beschränken sich möglicherweise nicht auf kutane Manifestationen. Die mögliche Induktion intrapulmonaler Shunts im Zusammenhang mit der Behandlung wurde kürzlich in einer kleinen retrospektiven Studie mit 16 PAH-Patienten untersucht, die sowohl vor als auch nach Behandlungsbeginn eine transthorakale Kontrastechokardiographie erhielten [26]. Ein intrapulmonaler Shunt wurde als das Auftreten von aufgeschäumten Kochsalz-Mikrobläschen in den linken Herzkammern über fünf oder mehr Herzzyklen definiert.Die sich wandelnde Landschaft der TGF-β-Modulation bei PAHAufgrund der mit Sotatercept verbundenen erythropoetischen Effekte wurden Anstrengungen unternommen, alternative ActRIIB-Ligandenfänger mit verbesserter Selektivität zu entwickeln. In diesem Zusammenhang wurde Cibotercept, ein modifizierter Activin-Rezeptor-Typ-IIB (ActRIIB)-Ligandenfänger, entwickelt, um selektiv TGF-β-Liganden, darunter Activin A, Activin B, Wachstumsdifferenzierungsfaktoren (GDF) 8 und GDF 11, zu hemmen. Seine Wirksamkeit und Sicherheit als Zusatztherapie zur Standardbehandlung von PAH wurden in einer Studie untersucht.SchlussfolgerungenDie Einführung von Sotatercept in die Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie hat bei Ärzten großes Interesse geweckt, insbesondere aufgrund seiner beeindruckenden hämodynamischen Wirkung. Seine Wirkung geht jedoch über das pulmonale Gefäßremodeling hinaus. Sotatercept wirkt als Fänger für verschiedene Mitglieder der TGF-β-Superfamilie (Transforming Growth Factor-β) und zeigt dadurch eine Reihe pleiotroper Effekte, die es von bestehenden Therapien unterscheiden. Seine erythropoetische Aktivität führt zuErklärung zur Nutzung von generativer KIDie Autoren haben bei der Erstellung dieses Manuskripts keine KI eingesetzt.