Absetzen von Therapien, die auf den Prostacyclin-Signalweg abzielen...

pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12138027/
Absetzen von Therapien, die auf den Prostacyclin-Signalweg abzielen, nach Beginn der Sotatercept-Behandlung bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie. ExtraktDie Dreifachkombinationstherapie mit Prostacyclin-Analoga gilt als Standardtherapie für Patienten mit fortgeschrittener pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) [1]. Die Behandlung mit Prostacyclin-Analoga, insbesondere mit parenteralen Prostacyclin-Analoga, ist jedoch mit erheblichen Nebenwirkungen, einer hohen Belastung, Risiken und hohen Kosten verbunden. Für die Patienten hat die Einleitung einer Therapie mit parenteralen Prostacyclin-Analoga einen erheblichen Einfluss auf ihren Alltag [2].Teilbarer AbstractIn einer kleinen Fallserie von PAH-Patienten, die mit Sotatercept behandelt wurden, erwies sich das Absetzen von Selexipag als sicher, während das Absetzen von parenteralem Treprostinil nur bei einer Untergruppe der Patienten möglich war.  bit.ly/41UKcUi An den Herausgeber:Die Dreifachkombinationstherapie mit Prostacyclin-Inhibitoren gilt als Standardtherapie für Patienten mit fortgeschrittener pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) [  1  ]. Die Behandlung mit Prostacyclin-Inhibitoren, insbesondere mit parenteralen Prostacyclin-Analoga, ist jedoch mit erheblichen Nebenwirkungen, einer hohen Belastung, Risiken und hohen Kosten verbunden. Aus Patientensicht hat die Einleitung einer Therapie mit parenteralen Prostacyclin-Analoga einen erheblichen Einfluss auf ihren Alltag [  2  ].Im Jahr 2024 wurde Sotatercept, ein neuartiger Inhibitor der Activin-Signalübertragung, zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) zugelassen. Sotatercept repräsentiert eine neue Wirkstoffklasse und zeigte signifikante Verbesserungen der Belastbarkeit, der pulmonalen Hämodynamik, der Rechtsherzfunktion und der Zeit bis zur klinischen Verschlechterung bei PAH-Patienten, die bereits etablierte Therapien, meist eine Zwei- oder Dreifachkombinationstherapie, erhielten [  3–5 ]. In einigen Fällen waren die beobachteten Verbesserungen bemerkenswert, was Diskussionen darüber auslöste  ,  ob die Dosis von Prostacyclin-Inhibitoren nach Beginn der Sotatercept-Therapie reduziert oder diese sogar ganz abgesetzt werden könnte.Hierin stellen wir unsere Erfahrungen aus einem einzelnen Zentrum mit dem Absetzen von Prostacyclin-Inhibitoren bei PAH-Patienten vor, die während einer Dreifachkombinationstherapie mit einer Sotatercept-Therapie begonnen hatten.Diese retrospektive Analyse umfasste alle Patienten unseres Zentrums, die im Rahmen des klinischen Studienprogramms zu Sotatercept eine Dreifachkombinationstherapie erhielten. Die ursprünglichen Studien waren verblindet und placebokontrolliert; inzwischen wurden jedoch alle Teilnehmer entblindet und in die laufende, offene SOTERIA-Studie (  NCT04796337  ) überführt. Ausgangspunkt der vorliegenden Analyse war der Beginn der aktiven Sotatercept-Therapie bei jedem einzelnen Patienten. Die Patienten wurden in zwei Gruppen eingeteilt: Patienten mit einer Basistherapie mit dem oralen Prostacyclin-Rezeptor-Agonisten Selexipag und Patienten mit einer Basistherapie mit intravenösem oder subkutanem Treprostinil (zusammenfassend als parenterales Treprostinil bezeichnet). Der Beobachtungszeitraum für diese Analyse endete am 30. November 2024.Es gab keine vordefinierten Protokolle oder Grenzwerte, um festzulegen, ob, wann und wie Patienten von Prostacyclin-Inhibitoren entwöhnt werden sollten. Diese Entscheidungen wurden individuell und im Rahmen einer gemeinsamen Entscheidungsfindung getroffen. Dabei wurden hämodynamische und echokardiographische Variablen, die WHO-Funktionsklasse (WHO-FC), die 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD), das N-terminale Pro-B-Typ-natriuretische Peptid (NT-proBNP), das anhand des Vier-Straten-Modells [  6  ] ermittelte Mortalitätsrisiko, Nebenwirkungen der Prostacyclin-Inhibitoren und – besonders wichtig – die Präferenzen der Patienten berücksichtigt. Darüber hinaus beobachteten wir bei einigen Patienten nach Beginn der Sotatercept-Therapie eine Zunahme von Prostacyclin-bedingten Nebenwirkungen, insbesondere Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden und Durchfall.Bei Patienten mit niedrigem oder intermediär-niedrigem Mortalitätsrisiko wurde nach mindestens sechsmonatiger Sotatercept-Therapie ein Absetzen von Selexipag oder Treprostinil erwogen. In bestimmten Fällen wurde ein Absetzen auch bei Patienten mit signifikanten Prostacyclin-bedingten Nebenwirkungen erwogen, selbst wenn deren Risikoprofil ungünstiger war. Bei der Diskussion über die Möglichkeit des Ausschleichens von parenteralem Treprostinil wurde stets eine hämodynamische Beurteilung mittels Rechtsherzkatheteruntersuchung in Betracht gezogen.Die klinischen Studien mit Sotatercept wurden von der Ethikkommission genehmigt, und alle Patienten gaben vor Studienteilnahme ihre schriftliche Einwilligung. Zusätzlich unterzeichneten alle Patienten die Einverständniserklärung des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (  dzl.de/en/dzl-data-warehouse  ), die die Nutzung klinischer Routinedaten für Forschungszwecke gestattet. Diese Erklärung wurde von der Ethikkommission unserer Einrichtung genehmigt (Nummer 8540_BO_K_2019).Insgesamt 34 von 40 Patienten, die in das klinische Studienprogramm für Sotatercept in unserem Zentrum aufgenommen wurden, wurden mit einer Dreifachkombinationstherapie vorbehandelt, die einen Endothelin-Rezeptorantagonisten, einen Phosphodiesterase-5-Hemmer oder Riociguat und Wirkstoffe des Prostacyclin-Signalwegs umfasste: sieben mit dem Prostacyclin-Rezeptoragonisten Selexipag und 27 mit parenteralem Treprostinil.Die Selexipag-Kohorte umfasste sieben Patientinnen (idiopathische PAH, n=4 (57 %); hereditäre PAH, n=2 (29 %); PAH in Verbindung mit einem korrigierten angeborenen Herzfehler, n=1 (14 %)). Alle Patientinnen waren zwischen 36 und 66 Jahre alt. Die Selexipag-Therapie wurde bei allen sieben Patientinnen innerhalb von 3–15 Monaten nach Beginn der Sotatercept-Therapie durch eine rasche Dosisreduktion über 1–2 Wochen abgesetzt. Zum Zeitpunkt des Absetzens von Selexipag wurden zwei Patientinnen als Niedrigrisikopatientinnen und fünf als intermediär-niedrigrisiko eingestuft. Im Beobachtungszeitraum (14–23 Monate nach Absetzen) traten bei keiner Patientin klinische Verschlechterungen oder Komplikationen auf.Die Treprostinil-Kohorte umfasste 27 Patienten (subkutanes Treprostinil, n=3; intravenöses Treprostinil, n=24). Die Patientencharakteristika sind in  Tabelle 1 zusammengefasst. Bei Patienten, die für eine Entwöhnung in Frage kamen, wurde die parenterale Treprostinil-Dosis über einen Zeitraum von 3–12 Monaten alle 2–4 Wochen um 1–3 ng·  kg⁻¹ ·min⁻¹ reduziert . Die Nachuntersuchungen erfolgten alle 3–12 Wochen. Patienten mit stabilem klinischem Verlauf unterzogen sich innerhalb von 0–7 Monaten nach vollständigem Absetzen einer Rechtsherzkatheteruntersuchung. Kriterien für ein Scheitern der Entwöhnung waren eine Verschlechterung der WHO-Funktionsklasse oder des 6-Minuten-Gehtests, ein Anstieg des NT-proBNP-Spiegels und eine hämodynamische Verschlechterung, die mittels Rechtsherzkatheteruntersuchung festgestellt wurde. Es gab keine vordefinierten Grenzwerte für ein Scheitern der Entwöhnung; die Entscheidungen basierten stattdessen auf einer ganzheitlichen klinischen Beurteilung. Bei Patienten, bei denen es zu einem Ausscheiden aus der Therapie kam, wurde der Entwöhnungsprozess unterbrochen und die Treprostinil-Dosis erhöht oder erneut begonnen.TABELLE 1.Merkmale von Patienten, bei denen die Entwöhnung von intravenösem oder subkutanem Treprostinil erfolgreich war, im Vergleich zu Patienten, bei denen dies nicht der Fall war. Alle Patienten
(n=27)Erfolgreich entwöhnt
(n=10)Nicht entwöhnt
(n=17)p-WertAlter (Jahre)43 (29–53)36 (28–54)49 (35–54)0,264Weiblich21 (78 %)8 (80 %)13 (77 %)0,831Art des PAK   0,381 IPAH13 (48 %)4 (40 %)9 (53 %)  HPAH13 (48 %)5 (50 %)8 (47 %)  PAH-CHD1 (4 %)1 (10 %)0 (0%) Art der Treprostinil-Anwendung   0,041 Intravenösn=24n=7n=17  Subkutann=3n=3n=0 Zeitspanne von der PAH-Diagnose bis zum Beginn der Sotatercept-Therapie (Jahre)6 (3–12)4 (3–8)7 (5–13)0,093Letzte Messungen vor Beginn der Sotatercept-Therapie Treprostinil-Dosis (ng·kg −1 ·min −1 )43 (28–66)40 (23–49)51 (37–80)0,181 Herzfrequenz (Schläge·min −1 )81 (72–86)82 (75–88)79 (70–88)0,604 mPAP (mmHg)59 (54–73)64 (55–76)59 (53–69)0,264 PVR (WU)12,6 (9,6–15,4)14.1 (10.2–19.1)12.4 (9.2–14.5)0,286 Herzindex (L·min −1 ·m −2 )2.3 (2.1–2.6)2,5 (2,2–2,7)2.3 (2.1–2.5)0,264 SVI (mL·m −2 )30 (6–34)30 (26–35)29 (23–34)0,749 WHO-FC   0,329  ICH0 (0%)0 (0%)0 (0%)   II8 (30 %)2 (20 %)8 (35 %)   III18 (68 %)7 (70 %)11 (65 %)   IV1 (4 %)1 (10 %)0 (0%)  6MWD (m)395 (292–449)328 (246–483)399 (356–441)0,682 NT-proBNP (ng·L −1 )1074 (495–2310)1138 (956–4587)729 (424–2995)0,467 Sterberisiko #   0,528  Niedrig4 (15 %)1 (10 %)3 (18 %)   Mittel bis niedrig7 (26 %)2 (20 %)5 (29 %)   Mittel bis hoch15 (56 %)6 (60 %)9 (53 %)   Hoch1 (3 %)1 (10 %)0 (0%)  Hämoglobin (g·dL −1 )14 (13–16)13 (12–14)14 (13–16)0,255Messungen nach 6 Monaten mit Sotatercept Treprostinil-Dosis (ng·kg −1 ·min −1 )42 (23–73)27 (19–64)45 (25–76)0,215 Herzfrequenz (Schläge·min −1 )74 (69–84)71 (64–82)80 (73–88)0,105 mPAP (mmHg)47 (41–54)43 (25–47)52 (47–57)0,035 PVR (WU)8,9 (6,7–9,9)7,8 (6,1–9,1)9,5 (7,3–10,4)0,165 Herzindex (L·min −1 ·m −2 )2.5 (2.1–3.1)2.6 (2.1–3.3)2,5 (2,3–3,0)0,971 SVI (mL·m −2 )37 (30–43)38 (30–47)35 (27–40)0,353 WHO-FC   0,057  ICH3 (11 %)3 (30 %)0 (0%)   II17 (63 %)5 (50 %)12 (71 %)   III7 (26 %)2 (20 %)5 (29 %)   IV0 (0%)0 (0%)0 (0%)  6MWD (m)449 (382–486)505 (455–650)444 (357–469)0,046 NT-proBNP (ng·L −1 )287 (97–1077)200 (89–1668)338 (100–528)0,945 Sterberisiko #   0,682  Niedrig17 (63 %)7 (70 %)10 (59 %)   Mittel bis niedrig5 (19 %)1 (10 %)4 (24 %)   Mittel bis hoch5 (19 %)2 (20 %)3 (18 %)   Hoch0 (0%)0 (0%)0 (0%)  Hämoglobin (g·dL −1 )16 (14–17)16 (14–17)16 (14–17)0,934Messungen 0–7 Monate nach Absetzen von parenteralem Treprostinil Herzfrequenz (Schläge·min −1 )N / A75 (62–81)N / AN / A mPAP (mmHg)N / A37 (34–43)N / AN / A PVR (WU)N / A8.3 (6.1–9.7)N / AN / A Herzindex (L·min −1 ·m −2 )N / A2.4 (2.1–2.5)N / AN / A SVI (mL·m −2 )N / A33 (30–38)N / AN / A WHO-FCN / A N / AN / A  ICH 5 (50 %)    II 3 (30 %)    III 2 (20 %)    IV 0 (0%)   6MWD (m)N / A546 (483–587)N / AN / A NT-proBNP (ng·L −1 )N / A186 (97–378)N / AN / A Sterberisiko #N / A N / AN / A  Niedrig 8 (80 %)    Mittel bis niedrig 0 (0%)    Mittel bis hoch 2 (20 %)    Hoch 0 (0%)   Hämoglobin (g·dL −1 ) 16 (15–17)   Die Ergebnisse werden, sofern nicht anders angegeben, als n (%) und Median (Interquartilsabstand) dargestellt. Statistische Vergleiche wurden mittels Wilcoxon-Rangsummentest für stetige Variablen und Fisher-Exakt-Test oder Chi-Quadrat-Test für kategoriale Variablen durchgeführt. p-Werte < 0,05 wurden als statistisch signifikant betrachtet und sind fett hervorgehoben. # : Das Mortalitätsrisiko wurde anhand des europäischen Vier-Schichten-Modells [  6  ] bestimmt. PAH: pulmonale arterielle Hypertonie; IPAH: idiopathische PAH; HPAH: hereditäre PAH; CHD: angeborene Herzerkrankung; mPAP: mittlerer pulmonalarterieller Druck; PVR: pulmonaler Gefäßwiderstand; SVI: Schlagvolumenindex; WHO-FC: WHO-Funktionsklasse; 6MWD: 6-Minuten-Gehtest; NT-proBNP: N-terminales Fragment des Pro-B-Typ-natriuretischen Peptids; k. A.: nicht anwendbar.Bei 14 von 27 Patienten (52 %) wurde versucht, die parenterale Treprostinil-Gabe zu reduzieren. Bei vier Patienten schlug die Reduktion fehl; alle erholten sich jedoch vollständig nach Dosiserhöhung oder Wiederaufnahme der Treprostinil-Therapie. Zum Zeitpunkt des Reduktionsversuchs befanden sich diese vier Patienten in WHO-Funktionsklasse II mit einer 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) zwischen 458 und 524 m und einem mittleren pulmonalarteriellen Druck (mPAP) zwischen 36 und 49 mmHg. Bei 10 Patienten (37 %) konnte die Treprostinil-Gabe erfolgreich reduziert werden. Zum Zeitpunkt des Beginns der Sotatercept-Therapie ließen sich anhand spezifischer Patientenmerkmale keine erfolgreichen Reduktionsversuche vorhersagen, obwohl ein nicht signifikanter Trend zu einer kürzeren Krankheitsdauer bei den erfolgreich reduzierten Patienten erkennbar war (  Tabelle 1  ). Nach 6 Monaten Sotatercept-Behandlung wiesen Patienten, bei denen die Behandlung erfolgreich abgesetzt wurde, einen niedrigeren mittleren pulmonalarteriellen Druck (mPAP) und eine höhere 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) auf und erhielten mit größerer Wahrscheinlichkeit subkutan als intravenös Treprostinil (  Tabelle 1  ).Von den 10 erfolgreich von Treprostinil entwöhnten Patienten litten vier an idiopathischer PAH, einer an PAH im Zusammenhang mit einem korrigierten angeborenen Herzfehler und fünf an hereditärer PAH (BMPR2-Mutationen, n=3; SOX-17-Mutation, n=1; GDF2-Mutation, n=1). Die nach der Treprostinil-Entwöhnung durchgeführte Rechtsherzkatheteruntersuchung zeigte eine Reduktion des mittleren pulmonalarteriellen Drucks (mPAP) im Vergleich zu den Messungen vor der Entwöhnung; allerdings sank auch das Herzzeitvolumen, was zu einem Anstieg des pulmonalen Gefäßwiderstands führte. Andere Parameter, einschließlich WHO-Funktionsklasse, 6-Minuten-Gehtest (6MWD), NT-proBNP-Spiegel und Mortalitätsrisiko, blieben unverändert (  Tabelle 1  ). Alle 10 Patienten zeigten über einen medianen Nachbeobachtungszeitraum von 12 Monaten (Spanne: 4–24 Monate) klinische Stabilität.Unsere Ergebnisse zeigen, dass eine Reduktion der Prostacyclin-abhängigen Therapie bei ausgewählten PAH-Patienten nach Beginn einer Sotatercept-Therapie möglich ist. Klinische und hämodynamische Variablen sowie Grenzwerte, beispielsweise des mittleren pulmonalarteriellen Drucks (mPAP), die eine erfolgreiche Reduktion und ein progressionsfreies Überleben vorhersagen, müssen noch definiert werden [  7  ]. Die Langzeitfolgen einer Reduktion der Prostacyclin-abhängigen Therapien bedürfen einer sorgfältigen Bewertung. In dieser Studie zeigte keiner der von Selexipag abgesetzten Patienten während der Nachbeobachtung Anzeichen einer klinischen Verschlechterung. Angesichts der nachgewiesenen Wirksamkeit von Selexipag bei der Verzögerung klinischer Verschlechterungen bei PAH [  8  ] lässt sich das potenzielle Langzeitrisiko einer Krankheitsprogression nach Absetzen des Medikaments jedoch nicht bestimmen.Der Versuch, parenterales Treprostinil abzusetzen, barg ein signifikantes Risiko einer klinischen Verschlechterung. Diese war jedoch durch Dosiserhöhung oder Wiederaufnahme der Treprostinil-Therapie reversibel. Trotz dieses inhärenten Risikos konnte bei etwa einem Drittel der Patienten dieser Kohorte Treprostinil erfolgreich abgesetzt werden. Diejenigen, bei denen ein erfolgreiches Absetzen gelang, berichteten von einer hohen Zufriedenheit. Die langfristigen Auswirkungen dieses Ansatzes auf die Krankheitsprogression sind jedoch weiterhin unklar.Diese Analyse unterliegt mehreren Einschränkungen, darunter das retrospektive, monozentrische Studiendesign, die geringe Stichprobengröße, der begrenzte Beobachtungszeitraum, das Fehlen einer Kontrollgruppe, das Fehlen von Patienten, die intravenöses Epoprostenol erhielten, und das Fehlen eines standardisierten Protokolls mit klar definierten Entwöhnungskriterien. Darüber hinaus sind die Ergebnisse der Selexipag-Kohorte schwer zu interpretieren, da diese Patienten möglicherweise auch ohne Sotatercept erfolgreich entwöhnt wurden, ohne dass es zu klinischen Verschlechterungen kam.Zusammenfassend lässt sich sagen, dass in dieser kleinen Kohorte von PAH-Patienten, die mit Sotatercept behandelt wurden, das Absetzen von Selexipag sicher zu sein schien, während das parenterale Absetzen von Treprostinil mit Risiken verbunden war und nur in etwa einem Drittel der Fälle erfolgreich verlief. Obwohl die meisten Patienten, bei denen das Absetzen erfolgreich war, ein niedriges Risikoprofil aufwiesen, zeigte die Rechtsherzkatheteruntersuchung weiterhin eine schwere pulmonale Hypertonie, und das Absetzen von Treprostinil ging mit einem Abfall des Herzzeitvolumens und einem Anstieg des pulmonalen Gefäßwiderstands einher. Diese Beobachtungen unterstreichen die Notwendigkeit größerer Studien mit längerer Nachbeobachtungszeit, um Patienten zu identifizieren, bei denen ein sicheres Absetzen von Prostacyclin-Inhibitoren möglich ist, und um die potenziellen Langzeitwirkungen dieser Strategie auf den Krankheitsverlauf zu evaluieren.