Sotatercept bei pulmonaler arterieller Hypertonie: Revolution, Risiko ...

Sotatercept bei pulmonaler arterieller Hypertonie: Revolution, Risiko und der Weg in die Zukunft

pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12501427/

Sotatercept, der erste zugelassene Activin-Signalweg-Inhibitor (ASI), stellt einen bedeutenden Fortschritt in der Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) dar. Sotatercept wurde von Patienten, Angehörigen und Ärzten mit großer Begeisterung aufgenommen und hat das Potenzial, die PAH-Therapie zu verfeinern und möglicherweise sogar zu revolutionieren. Sein neuartiger Wirkmechanismus zielt auf grundlegende Krankheitsprozesse ab und bietet die Möglichkeit einer teilweisen Remission. Daten aus einer Phase-2-Studie und drei Phase-3-Studien belegen eine robuste Wirksamkeit. Allerdings traten sowohl im Rahmen des klinischen Studienprogramms als auch in der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung auch ungewöhnliche Sicherheitssignale auf. Dieser Artikel fasst die aktuelle Evidenz zusammen und skizziert Maßnahmen zur Optimierung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses von Sotatercept und zukünftigen ASIs.Teilbarer AbstractDer Activin-Signalweg-Inhibitor Sotatercept könnte die PAH-Therapie durch die gezielte Beeinflussung des pulmonalen Gefäßumbaus revolutionieren, doch aufgrund spezifischer Sicherheitsrisiken ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich. bit.ly/3UBsPVjHintergrund Sotatercept, der erste zugelassene Activin-Signalweg-Inhibitor (ASI), stellt einen bedeutenden Fortschritt in der Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) dar. Sotatercept wurde von Patienten, Angehörigen und Ärzten mit großer Begeisterung aufgenommen und hat das Potenzial, die PAH-Therapie zu verfeinern und möglicherweise sogar zu revolutionieren. Sein neuartiger Wirkmechanismus zielt auf grundlegende Krankheitsprozesse ab und bietet die Möglichkeit einer teilweisen Remission. Daten aus einer Phase-2-Studie und drei Phase-3-Studien belegen eine robuste Wirksamkeit. Allerdings traten sowohl im Rahmen des klinischen Studienprogramms als auch in der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung auch ungewöhnliche Sicherheitssignale auf. Dieser Artikel fasst die aktuelle Evidenz zusammen und skizziert Maßnahmen zur Optimierung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses von Sotatercept und zukünftigen ASIs.Woher kommt diese Begeisterung? In den letzten drei Jahrzehnten hat sich die Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) von der Lungentransplantation als einziger Option hin zu einer breiten Palette von Medikamenten, die gezielt in den Signalweg eingreifen, weiterentwickelt [ 1 ]. Trotzdem verläuft die PAH weiterhin progressiv und oft tödlich, und die Überlebensrate hat sich im letzten Jahrzehnt kaum verbessert [ 2 ]. Gleichzeitig hat sich das Verständnis der Mechanismen, die dem pulmonalen Gefäßumbau bei PAH zugrunde liegen, weiterentwickelt. Dabei wurde ein Ungleichgewicht innerhalb der TGF-β-Superfamilie identifiziert, das abnorme Zellproliferation und beeinträchtigte Apoptose fördert und in einer progressiven obliterativen pulmonalen Vaskulopathie mündet [ 3 , 4 ]. Die Interaktionen der Liganden der TGF-β-Superfamilie mit ihren Rezeptoren sind komplex und noch nicht vollständig verstanden, jedoch wurden Activine als Treiber des pulmonalen Gefäßumbaus identifiziert [ 5 ]. Sotatercept ist ein Fusionsprotein, das den Activin-Typ-IIA-Rezeptor mit der Fc-Domäne des humanen Immunglobulins G kombiniert und als Ligandenfänger für Activine, verschiedene Wachstums- und Differenzierungsfaktoren sowie Knochenmorphogenetische Proteine ​​(BMPs), einschließlich BMP9 und BMP10, fungiert [ 6 ]. In präklinischen Modellen der pulmonalen Hypertonie verlangsamten Sotatercept-Analoga nicht nur das Fortschreiten der Erkrankung, sondern induzierten auch eine Remodellierung des Gefäßsystems, teilweise durch Apoptose von Zellen, die das endovaskuläre Lumen verschließen [ 7 ]. Obwohl die Remodellierung des Gefäßsystems beim Menschen noch nicht nachgewiesen ist, stimmt dieser Mechanismus mit klinischen Beobachtungen überein, einschließlich der bei einigen Patienten berichteten raschen funktionellen Verbesserungen.Wirksamkeit in klinischen Studien Die klinische Wirksamkeit von Sotatercept wurde in einer offenen Studie mit hämodynamischer Belastungsuntersuchung sowie in vier randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien nachgewiesen, in denen Patienten mit idiopathischer, medikamentenbedingter oder erblicher PAH (I/D/H-PAH), PAH im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen (CTD) oder PAH im Zusammenhang mit korrigierten angeborenen Herzfehlern (CHD) eingeschlossen waren, die alle bereits etablierte PAH-Therapien erhielten. SPECTRA (offene Phase 2a): Sotatercept (Zieldosis 0,7 mg·kg −1 ) verbesserte die maximale Sauerstoffaufnahme und hatte günstige Auswirkungen auf die Hämodynamik, einschließlich einer Senkung des mittleren pulmonalarteriellen Drucks (mPAP), des pulmonalen Gefäßwiderstands (PVR) und des rechtsatrialen Drucks in Ruhe und unter maximaler Belastung [ 8 ]. PULSAR (Phase 2): Sotatercept (0,3 oder 0,7 mg·kg⁻¹ alle 3 Wochen) reduzierte den pulmonalen Gefäßwiderstand (PVR) um ca. 2 bzw. 3 Wood-Einheiten und verbesserte die 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) sowie den N-terminalen Pro-B-Typ-natriuretischen Peptidspiegel (NT-proBNP) [ 9 ]. Die positiven Effekte hielten in der offenen Verlängerungsphase bis zu 24 Monate an [ 10 ]. PULSAR umfasste Gentests auf mit PAH assoziierte Varianten. Mutationsträger des BMPR2- Gens – dem häufigsten Subtyp der HPAH – zeigten ähnliche Verbesserungen des PVR und der 6MWD wie Nicht-Mutationsträger. Zwei Patienten mit seltenen Varianten, einer mit einer ACVRL1- Mutation (kodiert für Activin-Rezeptor-ähnliche Kinase-1 (ALK1), einen Typ-I-Rezeptor der TGF-β-Superfamilie, der mit hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie in Verbindung gebracht wird) und einer mit biallelischen EIF2AK4- Mutationen (assoziiert mit pulmonaler veno-okklusiver Erkrankung), sprachen ebenfalls auf Sotatercept an [ 11 ]. STELLAR (Phase 3): Sotatercept ( Zieldosis 0,7 mg·kg⁻¹) verbesserte die 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) nach 24 Wochen um ca. 40 m im Vergleich zu Placebo. Zusätzlich zeigten sich Verbesserungen der Hämodynamik, der WHO-Funktionsklasse (WHO FC) und des NT-proBNP-Werts [ 12 ]. Das Risiko einer klinischen Verschlechterung am Studienende war um 84 % reduziert (Hazard Ratio 0,16). Post-hoc -Analysen ergaben, dass die Reduktion der rechtsventrikulären Nachlast hauptsächlich auf eine Senkung des mittleren pulmonalarteriellen Drucks (mPAP) zurückzuführen war, ohne dass sich das Herzzeitvolumen veränderte. Dies führte zu einem ausgeprägten Remodeling des rechten Ventrikels und einer geringeren Trikuspidalklappeninsuffizienz [ 13 ]. ZENITH (Phase 3): Bei Patienten der WHO-Funktionsklasse III–IV mit hohem Sterberisiko reduzierte Sotatercept (Zieldosis 0,7 mg·kg⁻¹ ) einen kombinierten Endpunkt aus Tod jeglicher Ursache, Lungentransplantation oder PAH-bedingter Hospitalisierung von mindestens 24 Stunden um 76 % (Hazard Ratio 0,24), wiederum mit Verbesserungen der Hämodynamik, des 6-Minuten-Gehtests, der WHO-Funktionsklasse und des NT-proBNP [ 14 ]. HYPERION (Phase 3): Diese Studie wurde noch nicht vollständig veröffentlicht. Nach vorläufigen Informationen reduzierte Sotatercept klinische Verschlechterungsereignisse bei Patienten mit PAH, die ≤1 Jahr vor Studieneinschluss diagnostiziert wurden (VV McLaughlin et al.: „Sotatercept for pulmonary arterial hypertension within the first year of diagnosis“; Manuskript eingereicht). Metaanalysen der Studien PULSAR, STELLAR und ZENITH zeigten eine relative Risikoreduktion der Gesamtmortalität um ca. 50 % [ 15 , 16 ]. Die Kombination aus deutlichen hämodynamischen Verbesserungen, Remodellierung des rechten Herzens und funktionellem Nutzen hat Vorschläge für einen Wechsel vom derzeitigen risikobasierten Management [ 1 ] hin zu Behandlungsstrategien mit dem Ziel der Remission [ 17 , 18 ] befeuert.Sicherheit und Verträglichkeit in klinischen Studien Das Sicherheitsprofil von Sotatercept ist spezifisch. Die wichtigsten in klinischen Studien beobachteten Sicherheitssignale sind ein Anstieg des Hämoglobinwerts, ein Abfall der Thrombozytenzahl, Teleangiektasien und – meist leichte und selbstlimitierende – Blutungen (hauptsächlich Nasenbluten und Zahnfleischbluten). In der STELLAR-Studie stieg der mittlere Hämoglobinwert um 1,3 g/dl und die Thrombozytenzahl sank um ca. 16.000/µl , im Allgemeinen ohne klinische Folgen [ 12 ]. Es gab jedoch strenge Protokollvorgaben für den Umgang mit Hämoglobinanstiegen und Thrombozytopenie, einschließlich Dosisanpassungen und Dosisunterbrechungen bei vordefinierten Schwellenwerten. Teleangiektasien und Schleimhautblutungen sind häufige Nebenwirkungen von Sotatercept, die wahrscheinlich durch eine Neovaskularisation aufgrund einer gestörten BMP9-Signalübertragung bedingt sind und dem Phänotyp der hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie ähneln. Bemerkenswerterweise wurden Epistaxis und kutane Teleangiektasien, die denen von Sotatercept ähneln, auch unter Dalantercept, einem Ligandenfänger gegen BMP9 und BMP10, beobachtet [ 19 ]. Obwohl Teleangiektasien, Nasenbluten und Zahnfleischblutungen typischerweise mild verlaufen, selbstlimitierend sind und selten einen Therapieabbruch erfordern, sind sie unangenehm und verdeutlichen, dass die Wirkung von Sotatercept über die Lungengefäße hinausgeht. Daher kann die Langzeitanwendung von Sotatercept mit einem erhöhten Risiko für innere Blutungen verbunden sein. Bemerkenswerterweise entwickelte ein Patient mit idiopathischer pulmonaler arterieller Hypertonie (IPAH) in einer klinischen Studie gastrointestinale Blutungen aufgrund multipler intestinaler und kolorektaler Teleangiektasien, die nach Absetzen von Sotatercept abklangen [ 20 ]. Die Langzeitsicherheitsdaten stammen aus SOTERIA (Clinicaltrials.gov-Kennung NCT04796337 ), einer laufenden, offenen Verlängerungsstudie, in die Patienten aus den Studien PULSAR, STELLAR, ZENITH und HYPERION eingeschlossen werden. Bei 426 Patienten mit einer medianen Expositionsdauer von 449 Tagen zählten Teleangiektasien (16,9 %) und Epistaxis (22,1 %) zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen. Schwere Blutungsereignisse traten bei 5,2 % der Patienten auf, häufiger bei Patienten mit Kollagenosen, und umfassten gastrointestinale Blutungen, Hämoptyse und intrakranielle Blutungen. Vier Ereignisse wurden als arzneimittelbedingt eingestuft, zwei tödliche Blutungen wurden als nicht mit Sotatercept in Zusammenhang stehend beurteilt [ 21 ].Sicherheitssignale nach der Markteinführung Zwei seltene, aber potenziell schwerwiegende Nebenwirkungen von Sotatercept, nämlich Hypoxämie und Perikarderguss, wurden in randomisierten klinischen Studien nicht festgestellt, traten aber in der SOTERIA-Verlängerungsstudie bzw. in der Zeit nach der Markteinführung auf.Hypoxämie Bei Patienten unter Sotatercept-Therapie wurde gelegentlich über Hypoxämie berichtet [ 22 ]. Diese scheint auf die Entwicklung von Gefäßerweiterungen zurückzuführen zu sein, die zu intrapulmonalen Shunts führen, ähnlich dem hepatopulmonalen Syndrom (HPS). Mechanistisch wird die Bindung von BMP9 durch Sotatercept als Ursache vermutet, was mit dessen Rolle für die Gefäßintegrität [ 23 , 24 ] und der aktuellen Annahme einer gestörten BMP9-Signalübertragung als mögliche Ursache für HPS bei Patienten mit portaler Hypertension übereinstimmt [ 25 , 26 ]. Echokardiographische Untersuchungen deuten darauf hin, dass einige Patienten subklinische intrapulmonale Shunts entwickeln, bevor eine manifeste Hypoxämie auftritt [ 27 ]. Vorläufige Daten legen nahe, dass sich die Hypoxämie nach Dosisreduktion oder Absetzen von Sotatercept bessert oder zurückbildet [ 22 ].Perikarderguss Ein weiterer neu auftretender Sicherheitshinweis ist der Perikarderguss. Diese Nebenwirkung wurde erstmals bei Cibotercept beobachtet, einem Antiseptika der zweiten Generation, das bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) untersucht wurde (Clinicaltrials.gov-Kennung NCT05975905 ). Sie wird mit der Hemmung von BMP9 und BMP10 in Verbindung gebracht, welche die lymphatische Homöostase des Herzens beeinträchtigen kann [ 28 , 29 ]. Der Zusammenhang zwischen der Hemmung von BMP9 und BMP10 und dem Auftreten eines Perikardergusses wird durch ähnliche Beobachtungen mit Dalantercept, einem Fusionsprotein mit der extrazellulären Domäne von ALK1, das verschiedene ALK1-Liganden, darunter BMP9 und BMP10, bindet, weiter untermauert [ 30 ]. Obwohl in den Studien STELLAR und ZENITH (beide mit zentraler echokardiographischer Untersuchung) [ 31 ] kein erhöhtes Risiko für Perikardergüsse beobachtet wurde, deutete eine kürzlich veröffentlichte US-amerikanische Fallserie auf ein erhöhtes Risiko unter Sotatercept hin, insbesondere bei CTD-PAH und Patienten unter parenteraler Prostacyclin-Therapie. Die Inzidenz von Perikardergüssen lag bei idiopathischer/hereditärer PAH bei ca. 3 %, bei CTD-PAH jedoch bei ca. 10 %, mit einem achtfach erhöhten relativen Risiko bei Patienten, die zuvor mit Prostacyclin-Infusionen behandelt worden waren. Obwohl keine Todesfälle berichtet wurden, benötigte fast die Hälfte der betroffenen Patienten eine Perikardpunktion oder die Anlage eines Perikardfensters [ 32 ]. Daher muss ein Perikarderguss als potenziell lebensbedrohliche Komplikation betrachtet werden. Der natürliche Verlauf eines Perikardergusses nach Absetzen von Sotatercept ist unklar.Der Weg vor uns Obwohl die Daten zu Sotatercept und anderen ASIs rasch zunehmen, bleiben viele Fragen offen.Patientenpopulationen Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sotatercept wurde hauptsächlich bei Patienten mit idiopathischer/diastolischer/hereditärer pulmonaler arterieller Hypertonie (I/D/H-PAH), pulmonaler arterieller Hypertonie aufgrund von Bindegewebserkrankungen (CTD-PAH) und angeborener pulmonaler Hypertonie aufgrund von Herzfehlern (CHD-PAH) untersucht. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ist bei Patienten mit idiopathischer pulmonaler arterieller Hypertonie (IPAH) am deutlichsten. Patienten mit erblicher PAH und BMPR2 - Mutationen zeigten in der PULSAR-Studie [ 11 ] ein ähnliches Ansprechen. In den Studien STELLAR, ZENITH und HYPERION wurde jedoch keine genetische Testung durchgeführt, und es ist wenig über die Wirkung von Sotatercept bei Patienten mit selteneren PAH-assoziierten genetischen Varianten bekannt. Obwohl Sotatercept bei CTD-PAH und CHD-PAH untersucht wurde, ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis in diesen Subgruppen weniger eindeutig und bei anderen PAH-Formen, einschließlich PAH aufgrund portaler Hypertonie und Eisenmenger-Syndrom, weiterhin unbekannt. Es ist unwahrscheinlich, dass randomisierte klinische Studien in allen PAH-Subgruppen durchgeführt werden, aber weitere Erkenntnisse werden aus Prüfarzt-initiierten Studien und der klinischen Praxis gewonnen.Ersttherapie Sotatercept wurde als Zusatztherapie bei vorbehandelten Patienten untersucht. Seine Rolle in initialen Kombinationsbehandlungen, insbesondere im Hinblick auf das Behandlungsziel der Krankheitsremission, muss noch geklärt werden.ASIs der nächsten Generation Die pleiotropen Effekte von Sotatercept tragen wahrscheinlich sowohl zur Wirksamkeit als auch zu Nebenwirkungen bei, insbesondere zu Ereignissen im Zusammenhang mit der BMP-Bindung. Die Entwicklung von ASIs der nächsten Generation mit optimierten Bindungsprofilen hat bisher Rückschläge erlitten, wie der vorzeitige Abbruch der Studien KER012 (Clinicaltrials.gov-Kennung NCT05975905 ) und HS135 (Clinicaltrials.gov-Kennung NCT06493461 ) verdeutlicht.Langzeitdosierung Die Langzeitsicherheit von Sotatercept ist weiterhin unklar. Die meisten Nebenwirkungen von Sotatercept scheinen zumindest teilweise dosisabhängig und reversibel zu sein. Die derzeitige Dosierungsstrategie (Anfangsdosis 0,3 mg/kg, gefolgt von Dosissteigerung und Erhaltungsdosis 0,7 mg/kg alle 3 Wochen) basiert hauptsächlich auf den hämodynamischen Ergebnissen der 24-wöchigen PULSAR-Studie und ist möglicherweise nicht für alle Patienten geeignet. Alternative Ansätze, wie z. B. eine Einleitungsdosis mit höheren Dosen, gefolgt von niedrigeren Erhaltungsdosen, längere Dosierungsintervalle oder eine biomarkergesteuerte, individualisierte Dosierung, könnten die Verträglichkeit verbessern, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen.Abschluss Sotatercept stellt einen Paradigmenwechsel, möglicherweise sogar eine Revolution, in der PAH-Therapie dar, mit robuster Wirksamkeit und ersten Anzeichen einer Rückbildung des pulmonalen Gefäß- und Herz-Remodellings. Sein einzigartiges Sicherheitsprofil, einschließlich eines erhöhten Blutungsrisikos und nach Markteinführung beobachteter Hypoxämie und Perikarderguss, unterstreicht jedoch die Notwendigkeit einer sorgfältigen Überwachung und weiterer Forschung ( Abbildung 1 ). Die Optimierung der Patientenauswahl, die Erforschung initialer Behandlungsstrategien, die Verfeinerung der Dosierung und die Entwicklung von ASIs der nächsten Generation sind entscheidende Schritte, um das volle Potenzial dieser Therapieklasse auszuschöpfen.ABBILDUNG 1. In neuem Tab öffnen Grafische Zusammenfassung der Wirksamkeit von Sotatercept und seiner wichtigsten Nebenwirkungen (rechts). Linke obere Abbildung: Sotatercept verbessert die Hämodynamik und die Funktion des rechten Herzens, wie von Souza et al . [ 13 ] berichtet. Linke mittlere Abbildung: Sotatercept verbessert die Belastbarkeit, gemessen anhand des 6-Minuten-Gehtests (6MWD) in der STELLAR-Studie [ 12 ]. Linke untere Abbildung: Sotatercept verzögert die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung (ein kombinierter Endpunkt aus Tod jeglicher Ursache, Lungentransplantation oder Krankenhausaufenthalt aufgrund von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) für mindestens 24 Stunden), wie in der ZENITH-Studie [ 14 ] festgestellt wurde. Rechte obere Abbildung: Neben häufigen Nebenwirkungen, die in der Regel nicht schwerwiegend sind (wie Hämoglobinanstieg, verminderte Thrombozytenzahl, Teleangiektasien, Nasenbluten und Zahnfleischbluten), kann Sotatercept das Risiko gastrointestinaler Blutungen erhöhen, wie Hakim et al . [ 20 ] berichten. Rechte mittlere Abbildung: Sotatercept kann aufgrund der Bildung intrapulmonaler Gefäßerweiterungen (IPVD), die mittels Bubble-Echokardiographie sichtbar gemacht werden können, eine Hypoxämie verursachen, wie Olsson et al . [ 22 ] berichten. Rechte untere Abbildung: Obwohl in den Studien STELLAR und ZENITH [ 31 ] kein Hinweis auf ein erhöhtes Risiko für Perikardergüsse gefunden wurde , deuten Daten aus der klinischen Praxis darauf hin, dass Sotatercept mit dem Auftreten von Perikardergüssen assoziiert sein kann, insbesondere bei Patienten mit PAH in Verbindung mit Bindegewebserkrankungen [ 32 ].