Sotatercept: Eine Wechselwirkung zwischen Signalwegen und Aktivitäten...

[justify]Abbildung 1. Zusammenfassung der Signalwege, die an der Pathophysiologie der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) beteiligt sind und durch in der PAH-Therapie eingesetzte Medikamente beeinflusst werden. ( A ) Ligandenfänger und Inhibitoren der Phosphodiesterase 5; ( B ) Agonisten oder Stimulatoren. Schwarze Pfeile kennzeichnen nachgeschaltete Signale; rote Pfeile kennzeichnen die Hemmung der Signalwege; grüne Pfeile kennzeichnen die Stimulation der Signalwege. ALK: Activin-A-Rezeptor; SMAD: Suppressor of Mothers against Decapentaplegic; BMP: Knochenmorphogenetisches Protein; BMPR2: Knochenmorphogenetischer Protein-Rezeptor 2; E1,2,3: Endothelin 1,2,3; ETA: Endothelin-Rezeptor Typ A; ETB: Endothelin-Rezeptor Typ B; eNOS: Endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase; LDL: Low-Density-Lipoprotein; sGC: Lösliche Gluanylylcyclase; PDE5: Phosphodiesterase 5; PKG: Proteinkinase G. PKA: Proteinkinase A; Gαiβγ: G-Protein, Untereinheiten αi,β,γ; Gαsβγ: G-Protein, Untereinheiten αs,β,γ; AC: Adenylylcyclase; PGI2: Prostacyclin; RhoAK: RhoA-Kinase; RhoGDIα: Rho-Guanin-Nukleotid-Dissoziationsinhibitor α.
2.2. Das Knochenmorphogenetische ProteinsystemAls Aktivine gehören Knochenmorphogenetische Proteine ​​(BMPs) zur TGF-β-Superfamilie (Transforming Growth Factor-β). Die BMP-Signalübertragung wirkt antifibrotisch und ist in vielen Geweben und Organen, einschließlich der Lunge, weit verbreitet, wo sie die Integrität der Endothelwand von Arterien aufrechterhält [  15  ,  23  ]. BMP-Rezeptoren sind Serin/Threonin-Kinasen. Die Bindung an den Typ-2-Rezeptor (BMPRII) führt zur Aktivierung des Typ-1-Rezeptors durch Phosphorylierung. Der Komplex bindet über Phosphorylierung an die rezeptorregulierten SMADs. Die hauptsächlich beteiligten SMADs sind SMAD1, SMAD5 und SMAD9 [  11  ]. Sie aggregieren nach Phosphorylierung mit SMAD4 und wandern in den Zellkern, wo sie die Expression von Genen wie Inhibitor DNA Binding 1 (IDB1), das eine entscheidende Rolle für Zellwachstum, Seneszenz und Differenzierung spielen könnte, und Inhibitor DNA Binding 2 (IDB2), das die Zelldifferenzierung und den Zellzyklus in Endothel- und glatten Muskelzellen negativ reguliert [  15  ,  23  ]. Eine Dysregulation der BMP-Signalübertragung liegt erblichen und nicht-erblichen Formen der PAH zugrunde [  24  ,  25  ] und führt zu einer verminderten antiproliferativen Wirkung. Mehrere Gene, die für Proteine ​​der BMP-Signaltransduktion kodieren und in vaskulären Endothelzellen stark exprimiert werden, sind bei PAH mutiert, darunter BMPR2, ALK1 und Endoglin (ENG) [  23  ]. Dies führt zu einer endothelialen Dysfunktion, d. h. zu Zelltod (Apoptose), beeinträchtigter Barrierefunktion, veränderter Freisetzung vasoaktiver Mediatoren und erhöhter Permeabilität der Lungengefäße [  23  ]. Mutationen in ALK1 und ENG sind mit verschiedenen Formen der hämorrhagischen Teleangiektasie, auch bekannt als Morbus Osler-Weber Rendu, assoziiert [  26  ]. Die gestörte endotheliale BMP-Signalübertragung kann das Activin-System nicht mehr ausreichend dämpfen, was zu einem Ungleichgewicht führt, das die pulmonale Gefäßremodellierung auslöst (  Abbildung 1  ).2.3. Endothelin-Rezeptor-SignalisierungSugimoto et al. zeigten, dass Endothelin-1 und das Activin-System in humanen pulmonalen Arterienendothelzellen über den Gi/RhoA/Rho-Kinase-Signalweg miteinander interagieren können [  8  ]. Die Wechselwirkung zwischen den beiden Signalwegen verstärkt die vasokonstriktorische Wirkung der ET-1-Signalgebung [  9  ], deren Aktivierung die Expression der Activin-Rezeptor-ähnlichen Kinase 1 hochreguliert. Endothelin-Rezeptor-Antagonisten wie Ambrisentan, Bosentan und Macitentan sind orale Medikamente, die derzeit zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) zugelassen sind [  27  ] und die Bindung zwischen dem Endothelin-Rezeptor und seinen natürlichen Liganden verhindern [  27  ]. Bosentan und Macitentan sind nicht-peptidische duale Antagonisten der Endothelin-1-Bindung an ET_A- und ET_B-Rezeptoren in humanen pulmonalen Arterien-Glattmuskelzellen [  28  ,  29  ], während Ambrisentan ein selektiver, potenter Antagonist des ET _A -Rezeptors ist [  30  ]. Die Endothelin-Rezeptor-Signalübertragung umfasst zwei Sieben-Transmembran-(7TM)-Rezeptor-Subtypen, den Endothelin-Rezeptor Typ A (ET_A) und den Endothelin-Rezeptor Typ B (ET_B ), die durch Bindung von Endothelinen verschiedene G-Proteine ​​aktivieren können [  31  ]. Sie modulieren diverse physiologische Prozesse wie Vasokonstriktion, Vasodilatation, Wachstum, Überleben, Invasion und Angiogenese [  31  ]. Endotheline sind eine Familie von 21 Aminosäuren umfassenden Peptiden, die vom Endothel produziert werden: Endothelin-1 (ET-1) und ET-2 aktivieren beide Rezeptorsubtypen mit gleicher Affinität, während ET-3 eine geringere Affinität zu ET_A aufweist [  32  ]. Von allen Endothelinen besitzt das zuerst entdeckte Peptid Endothelin-1 die stärkste gefäßverengende Wirkung durch Interaktion mit dem ET_A-Rezeptor [  31  ]. Interessanterweise vermittelt die Bindung an ET_B eine Gefäßerweiterung und die Clearance von zirkulierendem Endothelin-1 durch lysosomale Degradation [  31  ], was die Entwicklung neuer pharmakologischer Strategien in Form von ET_B-Agonisten fördert [  31  ] (  Abbildung 1  ).2.4. cGMP/Phosphodiesterase-SignalisierungDas Activin-System kann die endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) herunterregulieren, wodurch die NO-Signalübertragung gestört und der pulmonale Druck erhöht wird [  7  ,  8  ]. Die NO-lösliche Guanylatzyklase-zyklisches Guanosinmonophosphat (NO-sGC-cGMP)-Achse ist ein Signalweg, der die Vasodilatation ermöglicht, den Blutdruck reguliert, die Gefäßfunktion verbessert und Entzündungen, Fibrose und Zellproliferation hemmt [  33  ]. Phosphodiesterase 5 katalysiert den Abbau des sekundären Botenstoffs cGMP, und Inhibitoren dieses Enzyms sind wirksame Behandlungsoptionen zur Abschwächung der pulmonalen Hypertonie und des Gefäßumbaus bei PAH [  34  ]. PDE5-Hemmer und Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase, darunter Sildenafil, Tadalafil und Riociguat, können eine Vasodilatation bewirken oder das PAH-Remodeling abschwächen, indem sie hohe Konzentrationen von intrazellulärem cGMP aufrechterhalten, was antiproliferative, antifibrotische und entzündungshemmende Wirkungen hervorruft [  9  ,  33  ] (  Abbildung 1  ).2.5. Prostacyclin-SystemIm Jahr 2024 beobachteten Savale et al. [  34  ] eine Herabregulierung des Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor-Bindungsproteins (IGFBP) 7 bei Patienten, die mit Sotatercept behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo. IGFBP7 kann die Prostacyclin-Produktion und die Zelladhäsion stimulieren, ist aber auch ein Biomarker für PAH, dessen erhöhte Expression mit fibrotischen Veränderungen der Lungengefäße assoziiert sein kann [  35  ,  36  ]. Prostacyclin (PGI2) ist ein potenter Vasodilatator mit thrombozytenaggregationshemmenden und antiproliferativen Eigenschaften, der vor Vorhoffibrose schützen kann [  37  ]. PGI2 wird primär in vaskulären Endothelzellen, glatten Muskelzellen der Gefäße und Fibroblasten aus Arachidonsäure durch die sequentielle Katalyse von Cyclooxygenase-2 und PGI2-Synthase nach endogenen oder exogenen Stimuli synthetisiert [  38  ]. Bindet PGI2 an seine Rezeptoren, einen Gs-Typ-G-Protein-gekoppelten Rezeptor, wird die Adenylylcyclase aktiviert, was zur Synthese von zyklischem Adenosin-3′,5′-monophosphat (cAMP) führt. Dieses bindet wiederum an die Proteinkinase A und aktiviert sie, wodurch die finalen Effekte ausgelöst werden [  38  ]. PGI2 wirkt als starkes antifibrotisches und gefäßerweiterndes Mittel, indem es die Zellproliferation, die Kontraktion glatter Muskulatur, die Thrombozytenaggregation und die Synthese von Proteinen der extrazellulären Matrix (ECM) hemmt sowie die Kardiomyozytenhypertrophie reduziert [  38  ,  39  ]. Der Prostacyclin-Signalweg fördert die Hemmung der Fibrose durch die Proteinkinase A (PKA). Diese phosphoryliert den Rho-Guaninnukleotid-Dissoziationsinhibitor α (RhoGDIα) und begünstigt so dessen Assoziation mit RhoA-GTP. Dies führt zur Hemmung von RhoA, einem Promotor der Fibrose. Darüber hinaus bewirkt die PGI2-Signalgebung die Dissoziation des Raptor-Proteins vom mTORC1-Komplex und induziert die Phosphorylierung des CREB-Proteins. Dies hemmt die Proliferation und Migration von Muskelzellen, die Vasokonstriktion und den Umbau der extrazellulären Matrix. Zudem wirkt PGI2 antiapoptotisch über den PPARβ in Endothelzellen und den PPARα in glatten Gefäßmuskelzellen. Die Behandlung mit Prostacyclin-Analoga wie Selexipag, Iloprost, Treprostinil oder Epoprostenol kann die klinische Verschlechterung bei PAH-Patienten im Vergleich zu anderen zielgerichteten Therapien verbessern, indem sie die Belastbarkeit, den mittleren pulmonalarteriellen Druck und den Herzindex erhöht, obwohl ein allgemeines Risiko für Nebenwirkungen nicht ausgeschlossen werden kann [  40  ] (  Abbildung 1  ).3. Sotatercept – Jenseits der Anti-Remodeling-Wirkung: Einfluss auf Zellstoffwechsel und -regulationKomplementäre experimentelle und genetische Modelle der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) zeigen therapeutische, entzündungshemmende Wirkungen des Fusionsproteins ActRIIA-Fc (Activin-Rezeptor Typ IIA-Fragment kristallisierbar). Zusammen mit seinen bekannten antiproliferativen Effekten auf vaskuläre Zelltypen könnte dies die klinische Wirksamkeit von Sotatercept als Monotherapie oder als Zusatztherapie zu bestehenden PAH-Therapien untermauern [  41  ]. Sotatercept wurde synthetisiert, um Activin A oder ähnliche Liganden zu rekrutieren und zu binden und so die Activin-Signalübertragung zu reduzieren. Es ist jedoch relevant, dass Savale et al. (2024) in ihrer proteomischen Studie, in der sie das Blut von PAH-Patienten nach 24-wöchiger Behandlung mit Sotatercept im Vergleich zu Placebo analysierten, hervorhoben, dass nicht nur das Activin-System, sondern auch die Expression von Proteinen beeinflusst wurde, die Schlüsselrollen bei Entzündungen, im kardiovaskulären und oxidativen Stresssystem sowie – nicht zuletzt – im Zellstoffwechsel spielen, der bei PAH-Patienten häufig gestört ist [  34  ]. Die Autoren fanden unter anderem eine verminderte Expression der Inhibin-Untereinheit Beta B (INHBB), eines Präproproteins, das proteolytisch gespalten wird und eine Untereinheit der dimeren Activin- und Inhibin-Proteinkomplexe bildet. Die Behandlung mit Sotatercept verändert auch Marker, die an der Rekrutierung und Aktivierung von Entzündungszellen sowie an oxidativem Stress beteiligt sind. Zu den Markern, die an der Rekrutierung beteiligt sind, gehört auch das Insulin-ähnliche Wachstumsfaktor-Bindungsprotein 7 (IGFBP7), das IGF-I und IGF-II mit relativ geringer Affinität bindet und die Prostacyclin-Produktion sowie die Zelladhäsion stimuliert. Sotatercept beeinflusst auch Proteine, die am Lipidstoffwechsel beteiligt sind. Perilipin 1 (PLIN1), Apoprotein F (APOF), LDL-Rezeptor (LDLR), Komplementfaktor H-verwandtes Protein 4 (CFHR4), Paralemmin (PALM2) und N-Acylethanolamin-Säureamidase (NAAA) sind Proteine, die am Stoffwechsel komplexer Lipide oder am Lipidtransport durch Lipoproteine ​​beteiligt sind. Interessanterweise sind alle Gene außer PALM2 hochreguliert. Lipoproteine ​​niedriger Dichte (LDL) können mit geringerer Affinität als LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche an die Activin-A-Rezeptor-ähnliche Kinase 1 binden und so die Transzytose in Endothelzellen fördern [  42  ,  43  ]. Die Bindung ist erst bei hypercholesterinämischen Konzentrationen gesättigt und verhindert den lysosomalen Abbau [  42  ]. Interessanterweise zeigten Savale et al. [  34 ], dass … Bei PAH-Patienten, die mit Sotatercept behandelt wurden, ist der LDL-Rezeptor im Vergleich zu Placebo hochreguliert, was auf einen Kompensationsmechanismus aufgrund des Mangels an Activin A hindeutet. Darüber hinaus verhindert Sotatercept die Aktivierung des Smad2/3-Signalwegs durch Bindung von Activinen oder GDF11 und kehrt so den Prozess um, der zu hämatologischen Störungen im Zusammenhang mit einer abnormalen Activin-Signalgebung führt. Die Dämpfung des Activin-Systems bewirkt eine Blockierung der Differenzierung erythropoetischer Vorläuferzellen und der übermäßigen Anzahl unreifer Erythroblasten und stellt die Entwicklung erythropoetischer Vorläuferzellen bzw. die Osteoblastendifferenzierung wieder her, was zu einem allgemeinen Anstieg von Hämoglobin und Hämatokrit führt [  10  ] (  Abbildung 2  ). 4. Hämatologische und vaskuläre Wirkungen von SotaterceptZu den häufigsten Nebenwirkungen von Sotatercept im Vergleich zu Placebo zählten Nasenbluten, Schwindel, Teleangiektasien der Haut, erhöhte Hämoglobinwerte, Thrombozytopenie und Blutdruckanstieg [  44  ,  45  ,  46  ]. In der STELLAR-Studie wurde ein Fall von gastrointestinaler Blutung in der Behandlungsgruppe beobachtet. Insgesamt traten Blutungsereignisse in der Sotatercept-Gruppe häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, obwohl sie nicht mit einer Abnahme der Thrombozytenzahl einhergingen. Die Behandlung mit Sotatercept erhöht die Expression der induzierbaren Hämoxygenase-1 (HMOX1) [  34  ]. Dieses Enzym gehört zur Familie der Hämoxygenasen und spaltet die Hämgruppe zu Biliverdin, welches anschließend durch Biliverdinreduktase zu Bilirubin und Kohlenmonoxid metabolisiert wird. Die Rolle der HMOX1-Überexpression ist weiterhin umstritten, und es liegen widersprüchliche Ergebnisse vor. In experimentellen Modellen der intrazerebralen Blutung induziert die Überexpression von HMOX-1 eine proinflammatorische Reaktion in Mikroglia und stört das Gleichgewicht des Eisenstoffwechsels [  47  ,  48  ]. In Astrozyten oder in einem Mausmodell der Subarachnoidalblutung wirkt die HMOX-1-Überexpression neuroprotektiv gegen intrazerebrale Blutungen [  49  ,  50  ] oder gegen durch das Dengue-Virus induzierte vaskuläre Endotheldysfunktion und -permeabilität [  51  ]. Interessanterweise reduziert Sotatercept die Expression von Follistatin-ähnlichem Protein 3 (FSTL3) [  35  ], einem starken Inhibitor des Activin-Systems, der jedoch nur eine schwache hemmende Wirkung auf die BMP-Signalübertragung ausübt [  52  ]. Des Weiteren interagiert FSTL3 mit Integrinen bei der Regulation der Adhäsion hämatopoetischer Zellen an Fibronektin [  52  ] und scheint die Differenzierung vaskulärer Endothelzellen aus induzierten pluripotenten Stammzellen durch Hochregulation von Endothelin-1 zu fördern [  53  ]. Dementsprechend werden BMP9 und BMP10 unter Sotatercept-Therapie herunterreguliert [  35  ], was das pathologische Spektrum hin zu Gefäßläsionen, abnormalen Blutgefäßen und hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie verschlimmert, bei der vaskuläre Endothelzellen eine Hyperaktivierung des VEGFR2-Signalwegs aufweisen [  35  ]. Im Einklang mit diesen Befunden fanden Savale et al. (2024) ebenfalls eine erhöhte Expression von KDR (Kinase-Insert-Domänen-Rezeptor), einer Typ-III-Rezeptor-Tyrosinkinase und einem der beiden VEGF-Rezeptoren [  34  ]. Peroxidasin-ähnliches Protein (PXDNL) ist ein weiterer Marker, der durch Sotatercept herunterreguliert wird [  35  ]. Es gehört zur Peroxidase-Genfamilie und wird im Herz-Kreislauf-System stark exprimiert. Frühe Studien deuten darauf hin, dass PXDNL an der Bildung der extrazellulären Matrix beteiligt ist und potenziell die PXDN-Aktivität antagonisieren kann [  54 ]. Schließlich werden auch andere Proteine ​​wie Cadherin 2 (CDH2, N-Cadherin) und Thrombospondin 2 (THBS2), die an der Zell-Zell-Adhäsion sowie der Aufrechterhaltung der Gewebeintegrität und Zellproliferation beteiligt sind, in Gegenwart von Sotatercept herunterreguliert [  35  ]. Vor diesem Hintergrund könnte die veränderte Expression dieser Marker zu den während der Behandlung mit Sotatercept beobachteten Nebenwirkungen beitragen (  Abbildung 2  ). Diese Ergebnisse zeigen, dass der Wirkmechanismus von Sotatercept noch nicht vollständig aufgeklärt ist. Es ist auch unbekannt, ob Sotatercept die Marker-Expression direkt beeinflusst oder ob die Proteinmodulation eine Folge der Hemmung der Activin-Signalübertragung ist.5. Auswirkungen von RAP-011, dem murinen Ortholog von Sotatercept, in experimentellen Modellen hämatologischer ErkrankungenDie präklinische Evaluierung von Sotatercept erfolgte umfassend anhand von In-vivo- und In-vitro-Tiermodellen von Blutkrankheiten und pulmonaler Hypertonie. Ziel war es, die Wechselwirkungen zwischen BMP- und Activin-Signalwegen, die bei Anämie häufig beeinträchtigt sind, besser zu verstehen [  10  ]. Die Erythropoese kann durch ein Ungleichgewicht zwischen Activin- und BMP-Signalwegen gestört werden, was zu einer verminderten Produktion roter Blutkörperchen und damit zu verschiedenen Formen der Anämie führt. Da Sotatercept ein chimäres Protein ist, das die extrazelluläre Domäne des Activin-Rezeptors 2A (ACVR2A) fusioniert mit der Fc-Domäne von humanem IgG1 enthält, wurde in präklinischen Studien dessen murinisierte Variante, RAP-011, umfassend untersucht. RAP-011 besteht aus der löslichen extrazellulären Domäne von ActRIIA fusioniert mit einem murinen IgG2a-Fc-Fragment [  55  ]. Im Jahr 2016 beobachteten Autoren, dass die Infusion von RAP-011 bei Mäusen zu einem raschen Anstieg des Hämatokrits, des Hämoglobinspiegels und der Erythrozytenzahl führte. Diese Effekte wurden der Fähigkeit von RAP-011 zugeschrieben, die durch das Activin-System hervorgerufene Hemmung von erythropoetischen Vorläuferzellen im späten Stadium im Knochenmark aufzuheben und die Erythropoetin- und Burst-bildenden Einheiten (EBU) zu erhöhen [  56  ]. Interessanterweise benötigte RAP-011 akzessorische Zellen des Knochenmarks, um die durch die Activin-Signalgebung hervorgerufene Hemmung aufzuheben und dadurch die physiologische Erythropoese wiederherzustellen [  56  ]. Um den Mechanismus der Blutkrankheit und die Wirksamkeit von RAP-011 in vivo besser zu verstehen, wurden verschiedene Anämiemodelle entwickelt. Ear et al. entwickelten 2015 ein Zebrafischmodell mit einer Mutation, die die Dysfunktion des 5q-Syndroms, einer Form des myelodysplastischen Syndroms, nachahmt [  57  ]. In einem Modell der Diamond-Blackfan-Anämie, dem RPL11-Ribosomen-defizienten Zebrafisch, führte die Gabe von RAP-011 zu einem deutlichen Anstieg der Hämoglobinkonzentration. Dies geschah durch die Stimulation der Erythropoese über die Sequestrierung von Lefty1, das wahrscheinlich als Signalmarker in der Entwicklung erythropoetischer Zellen fungiert [  57  ]. Kürzlich erwies sich RAP-011 auch in einem Modell der kongenitalen dyserythropoetischen Anämie Typ II als wirksam. Diese Anämie ist durch eine ineffektive Erythropoese aufgrund eines Reifungsstopps der erythropoetischen Vorläuferzellen gekennzeichnet [  58  ]. Die Studie zeigte, dass die Verabreichung von RAP-011 die Hämoglobinkonzentration in transgenen und Wildtyp-Modellen erhöhen konnte, ohne – im Gegensatz zur Erythropoetin-Infusion – eine Erschöpfung der Eisenspeicher in der Milz hervorzurufen. Dies deutet darauf hin, dass Sotatercept eine Rolle bei der Behandlung von Eisenüberladung bei Patienten mit kongenitaler dyserythropoetischer Anämie Typ II spielen könnte. Bei transgenen Mäusen beruhte der Mechanismus auf der Wiederherstellung der Genexpression erythropoetischer Marker durch Hemmung des PhosphoSMAD2-Signalwegs [  58]. RAP-011 wurde auch in einem Mausmodell der β-Thalassämie intermedia untersucht [  21  ]. Wie berichtet, verbesserte die Behandlung mit RAP-011 die ineffektive Erythropoese, korrigierte die Anämie und begrenzte die Eisenüberladung, wie bereits in anderen Tiermodellen beobachtet, indem es als Bindungsstelle für GDF11 wirkte. Die Hemmung der übermäßigen Stimulation der GDF11-Signalübertragung verbesserte die β-Thalassämie-Symptome durch Reduktion der abnormalen Produktion reaktiver Sauerstoffspezies und der Präzipitation von α-Globin-Membranen sowie durch Förderung eines Gleichgewichts zwischen unreifen und reifen Erythroblasten mittels Apoptose [  21  ]. Mehrere Studien an In-vitro-Modellen bestätigten die In-vivo-Befunde und verbesserten das Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen. Im Jahr 2012 berichteten Iancu-Rubin et al. [  59  ] beobachteten, dass ACE-011 (Sotatercept) die erythropoetische Differenzierung humaner CD34(+)-Zellen nicht direkt beeinflusste, aber die durch konditionierte Medien von Knochenmarkstromazellen gehemmte Erythropoese verbessern konnte. Dies deutet darauf hin, dass ACE-011 die Produktion inhibitorischer Faktoren durch Knochenmarkstromazellen beeinflussen könnte. Interessanterweise wurden präklinische Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit von RAP-011 auch in experimentellen Modellen von Mineral- und Knochenerkrankungen zu untersuchen, da das Activin-Signalsystem eng mit der Knochenmorphogenese verknüpft ist [  60  ,  61  ]. Frühe Studien an weiblichen Javaneraffen (Macaca fascicularis) zeigten, dass die Behandlung mit ACE-011 die Knochenfestigkeit und Matrixmineralisierung verbessern konnte, indem sie das Gleichgewicht zwischen Knochenresorption und -bildung wiederherstellte, welche durch eine Überstimulation des Activin-Signalwegs beeinträchtigt sind [  62  ]. Ein Rattenmodell einer geschlossenen Fraktur (RAP-011) konnte die Knochenbildung während der Reparatur fördern, jedoch nicht die Qualität des Kallusknochens optimieren [  63  ].Zusammenfassend lässt sich sagen, dass präklinische Daten, die in In-vivo- und In-vitro-Versuchsmodellen ausgewertet wurden, darauf hindeuten, dass Sotatercept die funktionelle Erythropoese und Knochenbildung durch Hemmung der Activin-Signalübertragung wiederherstellen kann, was darauf schließen lässt, dass es sich um eine neue medikamentöse Strategie handeln könnte.[justify]Sotatercept in hämatologischen klinischen Studien: Eine Zusammenfassung der ErgebnisseLaut präklinischen Studien können Sotatercept und sein murinisiertes Analogon die Erythropoese und den Knochenaufbau wiederherstellen. Ähnliche Ergebnisse wurden in klinischen Studien beobachtet. In der ersten klinischen Studie mit gesunden postmenopausalen Frauen führte Sotatercept zu einer signifikanten und anhaltenden Verbesserung der Erythropoese und der Knochenmineraldichte [  64  ]. In einer Phase-IIa-Studie wurde Sotatercept in verschiedenen Konzentrationen (0,1–0,5 mg/kg vs. Placebo) über vierwöchige Zyklen an Patienten mit multiplem Myelom in Kombination mit einer oralen Therapie aus Melphalan, Prednisolon und Thalidomid verabreicht. Sotatercept erhöhte die Hämoglobinwerte im Vergleich zum Ausgangswert und verlängerte die Dauer des Anstiegs im Vergleich zu Placebo. Darüber hinaus wurden anabole Verbesserungen der Knochenmineraldichte und des Knochenaufbaus festgestellt. Mehrfache Gaben von Sotatercept in Kombination mit der Therapie erwiesen sich als sicher und wurden von den Patienten im Allgemeinen gut vertragen [  65  ]. In Phase-II-Studien führte die Gabe von Sotatercept bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs oder soliden Tumoren, die mit einer platinbasierten Chemotherapie behandelt wurden, zu einem Anstieg des Hämoglobins um ≥ 1,0 g/dl [  66  ]. In diesen klinischen Studien erwies sich Sotatercept als wirksam und sicher in der Behandlung der durch Krebstherapien hervorgerufenen Anämie. In einer prospektiven, offenen, monozentrischen, vom Prüfarzt initiierten Phase-II-Studie wurden 56 anämische Patienten mit primärer Myelofibrose oder Myelofibrose nach Polycythaemia vera/essentieller Thrombozythämie eingeschlossen [  67]. Die Studie schloss auch Patienten ein, die bereits mit Ruxolitinib behandelt wurden. Der primäre Endpunkt wurde bei 30 % der Patienten innerhalb von 84 Tagen erreicht, entweder unter Monotherapie mit Sotatercept oder unter Kombinationstherapie mit Ruxolitinib. Die Ansprechdauer betrug bis zu 9 Jahre (ca. 23 Monate unter Monotherapie bzw. 20 Monate unter Kombinationstherapie). Unter Kombinationstherapie traten mehr schwerwiegende Nebenwirkungen (48 %) auf als unter Monotherapie (31 %). Die häufigsten (> 5 %) schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Anämie, Fieber, Infektionen und Neoplasien, während die häufigsten leichten Nebenwirkungen gastrointestinale Beschwerden, Schmerzen, Blutungen und grippeähnliche Symptome waren. In der offenen, multizentrischen Phase-II-Studie zur Dosisermittlung (NCT01571635) wurden 16 Erwachsene mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie und 30 Erwachsene mit nicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie randomisiert entweder mit Sotatercept oder mit Placebo über zwei Jahre behandelt. Die Studie erreichte ihre primären und sekundären Endpunkte. Es zeigte sich eine signifikante Reduktion des Transfusionsbedarfs bei Patienten mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie sowie ein Anstieg des Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie über einen Zeitraum von 12 Wochen. Sotatercept erwies sich insgesamt als wirksam und gut verträglich, da alle Studienteilnehmer nicht schwerwiegende Nebenwirkungen, hauptsächlich Bauchschmerzen und andere gastrointestinale Beschwerden, aufwiesen [  67  ]. In einer multizentrischen, offenen Phase-II-Studie mit Dosisfinanzierung (NCT01736683) wurden 74 erwachsene Patienten mit Anämie und niedrigem oder intermediärem Risiko für myelodysplastische Syndrome oder nicht-proliferative chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) eingeschlossen, die für Erythropoese-stimulierende Substanzen (ESA) nicht geeignet waren oder darauf nicht ansprachen. Sotatercept wurde randomisiert in Dosen von 0,1 und 0,3 mg/kg und nicht-randomisiert in Dosen von 0,5, 1 und 2 mg/kg verabreicht. Primärer Endpunkt war die Bestimmung der Dosis, die vor Abschluss von fünf Behandlungszyklen eine hämatologische Verbesserung der Erythrozytenfunktion (HI-E) bewirkte. Diese war definiert als ein Anstieg des Hämoglobinwerts um >1,5 g/dl oder eine Reduktion der transfundierten Erythrozytenkonzentrate um >4 Einheiten, jeweils über einen Zeitraum von 56 Tagen innerhalb von 8 Wochen. Sotatercept (0,3 mg/kg) erwies sich als wirksam bei der Verbesserung der Anämie und der Reduktion von Erythrozytentransfusionen bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen mit niedrigem Risiko [  67  ].7. Schlussfolgerungen und ZukunftsperspektivenSotatercept zeigte in sequenzieller Kombination mit einer Basistherapie über einen Behandlungszeitraum von 24 Wochen eine eindeutige Verbesserung verschiedener funktioneller und hämodynamischer Endpunkte bei Patienten mit PAH der Gruppe 1 (idiopathisch, hereditär, medikamenten- oder toxininduziert, assoziiert mit Bindegewebserkrankungen oder assoziiert mit korrigierten angeborenen Shunts). Insbesondere verbesserte Sotatercept den harten Endpunkt der Zeit bis zur klinischen Verschlechterung.Trotzdem muss auf die Nebenwirkungen des Medikaments geachtet werden, deren Wirkungen vom Lungenkreislauf über die Blutgefäße bis hin zum Zellstoffwechsel und dem Blut reichen.Obwohl die Ergebnisse darauf hindeuten, dass die Gabe von Sotatercept bei anämischen Patienten gut vertragen wird, liegen keine Daten zu den Auswirkungen bei nicht-anämischen Patienten und im Langzeitverlauf vor. Insbesondere ist unklar, welche Auswirkungen der Anstieg der Hämoglobinkonzentration und der Erythrozytenzahl bei nicht-anämischen Patienten mit PAH hat. Ebenso sind die Häufigkeit von Blutungen bei mit Sotatercept behandelten Patienten und die möglichen langfristigen klinischen Folgen unbekannt. Nebenwirkungen gehören zum Spektrum der Arzneimittelwirkungen, und weitere Studien sind erforderlich, um das Verhältnis von Wirksamkeit und Nebenwirkungen zu bestimmen. Weitere Studien mit größeren Stichproben sind notwendig, um die Sicherheit und Wirksamkeit des Medikaments, insbesondere langfristig, sowohl im hämatologischen Bereich als auch bei PAH besser zu belegen. Erst die Pharmakovigilanz kann die tatsächliche Wirksamkeit von Sotatercept aufzeigen, nachdem eine große Kohorte von PAH- oder anämischen Patienten mit Sotatercept behandelt wurde.[/justify] 
 
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