LRP1 Protein Levels Linked to Blood Vessel Remodeling

Erhöhte Konzentrationen eines Proteins namens LRP1 können dazu führen, dass die Blutgefäße bei pulmonaler Hypertonie (PH) umgestaltet werden, indem sie Veränderungen in den Lungenarterienzellen verursachen, die ihre Proliferation begünstigen, so eine Studie.
Die Studie "LRP1 fördert den synthetischen Phänotyp der glatten Lungenmuskelzellen bei pulmonaler Hypertonie" wurde in der Zeitschrift Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease veröffentlicht.

Beeinträchtigte Kommunikation zwischen Endothelzellen - denen, die Blutgefäße auskleiden - und glatten Muskelzellen (SMCs) spielt eine Schlüsselrolle bei PH.
Nach Verletzung und Beeinträchtigung der Endothelzellen kommt es bei SMCs zu einem Wechsel von einer kontraktilen oder differenzierten Form zu einem sogenannten synthetischen Phänotyp. Diese veränderte Zellversion zeichnet sich durch ein abnormal verbessertes Überleben, Proliferation und Migration sowie durch eine erhöhte Produktion von Komponenten der extrazellulären Matrix (ECM) aus. Die Anhäufung von ECM-Proteinen - die die Zellen strukturell und biochemisch unterstützen - und die Versteifung der Gefäßwände kann letztendlich zu einer Vergrößerung der rechten Herzkammer und einer Herzinsuffizienz führen.
Es ist bekannt, dass LRP1 an der zellulären Aufnahme von Proteinen beteiligt ist, einschließlich derjenigen der ECM- und Wachstumsfaktoren, aber auch von Proteinen, die zur Signalisierung und Entzündung der Zelle beitragen. Das Protein wird auf hohem Niveau in SMCs produziert, wo es die Zellfunktion reguliert. Frühere Studien zeigten, dass Zellen, denen ein LRP1-Gen fehlt, in den synthetischen Phänotyp wechseln und eine erhöhte Proliferation und Migration durchlaufen.
Trotz dieser Hinweise ist die Rolle des LRP1-Proteins bei der Regulation von Lungenarterien-SMCs im Zusammenhang mit dem PH noch unklar. Ein Forschungsteam aus Deutschland, Österreich und Russland untersuchte Maus- und Rattenmodelle von PH sowie Lungengewebe von 24 Patienten mit idiopathischer pulmonaler arterieller Hypertonie (IPAH) im Alter von 41,7 Jahren, von denen 72% Frauen waren, und von 28 alters- und geschlechtsspezifischen Kontrollen.

Die Ergebnisse zeigten einen erhöhten Gehalt an LRP1-Protein in der Lunge und der Lungenarterie SMCs von IPAH-Patienten im Vergleich zu Kontrollen. In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen zeigten Mäuse und Ratten mit PH auch höhere LRP1-Werte in der Lunge. Weitere Experimente zeigten, dass dieser Unterschied auf eine verbesserte Stabilität des Proteins in PH-Fällen zurückzuführen ist.
Als sie dann isolierte pulmonale Arterien-SMCs analysierten, fand das Team heraus, dass ein Schlüssel-PH-Mediator namens Platelet-derived Growth Factor (PDGF)-BB die LRP1-Produktion fördern könnte, ein Effekt, der teilweise mit einem PDGF-BB-neutralisierenden Antikörper oder dem PDGF-Rezeptorblocker Imatinib unterdrückt wurde (der von Novartis als Glivec als Anti-Krebsbehandlung vermarktet wird). Imatinib senkte auch die LRP1-Produktion in der Mauslunge.
Durch die Erschöpfung des LRP1-Proteins wurde die Proliferation der Lungenarterie SMCs signifikant reduziert und gleichzeitig ihr Migrations- und Adhäsionspotenzial erhöht. Dies war mit Veränderungen in den Konzentrationen von Biomarkern verbunden, wie z.B. höherem Myocardin und alpha-SMA, sowie niedrigerem Kollagen I und Fibronektin, was darauf hindeutet, dass niedrige LRP1-Spiegel die Differenzierung in den kontraktilen Typ von SMCs unterstützen können.

Spätere Experimente in 3D-Maus-Lungengewebekulturen zeigten, dass die genetische Deletion des LRP1-Gens den RNA-Spiegel mehrerer Proteine erhöhte, darunter Tenascin C, TIMP3, MMP8 und Kollagen XV, unter anderem. Die Mengen an MMP13, 14 und 15 sowie an alpha1 und beta1 Integrinen wurden reduziert.
Weitere Untersuchungen zur Rolle von beta1-Integrin, einem Zellmembran-Rezeptor von ECM-Signalen, zeigten, dass dieses Protein für die Wirkung von LRP1 auf die Proliferation von Lungenarterien-SMCs entscheidend ist. Der Beta1-Integrinspiegel wurde bei SMCs von IPAH-Patienten im Vergleich zur Kontrolle erhöht. Die Unterdrückung der LRP1-Genexpression senkte den Beta1-Integrinspiegel in den Zellen der Patienten deutlich, was auf ihre Assoziation mit der Krankheit hindeutet.
Basierend auf diesen Ergebnissen kam das Team zu dem Schluss, dass LRP1 die Aktivitäten der Lungenarterie SMCs kontrollieren und somit zum Gefäßumbau bei PH beitragen kann".
Zusätzliche Studien sind gerechtfertigt, um besser zu verstehen, ob höhere LRP1-Werte in PASMC, isoliert von der IPAH-Lunge, "versuchen, Gefäßschäden zu kompensieren oder eher zu propagieren", schrieben die Forscher.