Piezo1 in PASMCs: Entscheidend für die Entwicklung von hypoxieinduzierter PH

www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.325475Piezo1 in PASMCs: Entscheidend für die Entwicklung von hypoxieinduzierter pulmonaler Hypertonie HINTERGRUND:Die pulmonale Hypertonie (PH) ist eine lebensbedrohliche und fortschreitende, aber unheilbare Erkrankung. Zu den charakteristischen Merkmalen der PH gehören (1) eine anhaltende Kontraktion und (2) eine übermäßige Proliferation der glatten Muskelzellen der Lungenarterien (PASMCs). Ein wichtiger Stimulus, dem PASMCs während der PH-Entwicklung ausgesetzt sind, ist veränderter mechanischer Stress, der durch erhöhten Blutdruck, veränderte Blutflussgeschwindigkeit und eine fortschreitende Versteifung der Lungenarterien entsteht. Mechanosensitive Ionenkanäle, darunter Piezo1 (Piezo-Typ-mechanosensitiver Ionenkanal-Komponente-1), nehmen diese mechanischen Reize wahr und übersetzen sie in verschiedene zelluläre Reaktionen, wie Kontraktilität oder Proliferation. Ziel der vorliegenden Studie war es daher, die spezifische Rolle von Piezo1 in PASMCs für die Entwicklung und das Fortschreiten der PH aufzuklären.METHODEN:Die zelltypspezifische Funktion von Piezo1 bei pulmonaler Hypertonie (PH) wurde in (1) PASMCs und Lungengewebe von PH-Patienten sowie (2) zwei Mauslinien mit glattmuskelzellenspezifischem, konditionalem Piezo1-Knockout untersucht. Mithilfe dieser Linien wurde die glattmuskelzellenspezifische Rolle von Piezo1 bei der Entwicklung und dem Fortschreiten der PH in isolierten, perfundierten und beatmeten Mäuselungen, mittels Drahtmyographie und Proliferationsassays analysiert. Abschließend wurde die In-vivo-Funktion des glattmuskelzellenspezifischen Piezo1-Knockouts nach Induktion einer chronischen hypoxiebedingten PH in diesen Mäusen untersucht, um Einblicke in die Seneszenz pulmonaler Gefäßzellen zu gewinnen.ERGEBNISSE:Im Vergleich zu gesunden Kontrolltieren zeigten PASMCs von Patienten mit pulmonaler Hypertonie (PH) eine erhöhte Piezo1-Expression und einen gesteigerten proliferativen Phänotyp. Die zellspezifische Deletion von Piezo1 in glatten Muskelzellen, bestätigt durch quantitative Echtzeit-Polymerasekettenreaktion und Patch-Clamp-Ableitungen, verhinderte den hypoxieinduzierten Anstieg der PASMC-Proliferation in Mäusen. Darüber hinaus reduzierte der Piezo1-Knockout die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion in isolierten, perfundierten und beatmeten Mäuselungen, in Endothel-freien Pulmonalarterien sowie in hämodynamischen Messungen in vivo. Folglich waren Piezo1 -defiziente Mäuse deutlich vor der Entwicklung einer chronischen hypoxieinduzierten PH geschützt, mit einer verminderten Rechtsherzhypertrophie und verbesserter Hämodynamik. Zudem blieben die distalen Pulmonalkapillaren in den Piezo1-Knockout-Mäusen erhalten, was mit einer geringeren Anzahl seneszenter Endothelzellen einherging.SCHLUSSFOLGERUNGEN:Diese Studie liefert Beweise dafür, dass das in PASMCs exprimierte Piezo1 entscheidend an der Pathogenese der PH beteiligt ist, indem es den pulmonalen Gefäßtonus, das arterielle Remodeling und die damit verbundene Kapillarverarmung in der Lunge aufgrund der Seneszenz von Endothelzellen kontrolliert.