Rechtsherzhypertrophie bei PH, hemmen oder unterstützen?

erj.ersjournals.com/content/53/4/1900255.long

Die unbekannte pathophysiologische Relevanz der rechtsventrikulären Hypertrophie bei pulmonaler arterieller Hypertonie
Frances S. de Man, M. Louis Handoko, Anton Vonk-Noordegraaf.
European Respiratory Journal 2019 53: 1900255; DOI: 10.1183/13993003.00255-2019

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Eine aktuelle Studie zeigt deutlich, dass die rechtsventrikuläre (RV) Hypertrophie ein prognostischer Marker für die pulmonale arterielle Hypertonie ist, was uns veranlasst, das Konzept der RV-Hypertrophie zu überdenken ow.ly/vD0e30nHvFm

Der griechische König Sisyphos wurde von Zeus bestraft, indem er einen riesigen Felsbrocken einen steilen Hügel hinauftragen musste. Jedes Mal, wenn er dachte, er hätte den Gipfel erreicht, würde der Felsbrocken herunterrollen und Sisyphos müsste von vorne anfangen. Ebenso wird die rechte Herzkammer bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) mit jedem Herzschlag bestraft, um eine 4-5-fach erhöhte Belastung für den Rest ihres Lebens zu bewältigen[1]. Infolgedessen muss sich die niederdruckige, dünnwandige, halbmondförmige Herzkammer in eine ventrikuläre Form verwandeln, die gegen eine derart erhöhte Nachlast pumpen kann[2]. Die rechtsventrikuläre (RV) Hypertrophie wird daher bei fast allen PAH-Patienten beobachtet. Die RV-Hypertrophie ist eine notwendige Anpassung an eine niedrigere RV-Wandspannung, um die Kraftentwicklungskapazität der RV-Kardiomyozyten zu erhöhen und die RV-arterielle Kopplung zu erhalten[3]. Diese Anpassung könnte jedoch ihren Preis haben und wird in der Endphase des RV-Ausfalls, der die Steifigkeit[4] und den Sauerstoffverbrauch[5] erhöht, unangepasst.

In der aktuellen Ausgabe des European Respiratory Journal haben Simpson et al.[6] eine gründliche Analyse durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen ventrikulärer Masse und Überleben bei 64 betroffenen PAH-Patienten (42 Bindegewebserkrankungen assoziierte PAH, 22 idiopathische PAH) zu untersuchen. Während einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4,2 Jahren traten 30 Todesfälle auf (46% Mortalität), was einmal mehr die verheerende Natur dieser Krankheit zeigt. Univariate Analysen zeigten, dass der ventrikuläre Massenindex (RV/left ventricular (LV) Masse) und der RV-end-diastolische Massenindex eng mit dem Überleben verbunden waren (beide Hazard Ratio: 1,11 (95% CI 1,03-1,19, p<0,01). Auch nach der Anpassung an demographische oder hämodynamische Parameter in mehreren bivariaten Modellen existierten weiterhin Assoziationen zwischen Markern für RV-Hypertrophie und Überleben. Schließlich wurden signifikante Korrelationen zwischen Schlaganfallvolumen/Endsystolvolumen (ein Maß für die systolische RV-Funktion) und RV-Hypertrophie (r= -0,7; p<0,01) beobachtet. Basierend auf diesen Daten schlagen die Autoren vor, dass die RV-Hypertrophie maladaptiv sein kann, und dass Massenmessungen als frühe Marker für die maladaptive RV-Hypertrophie und Remodellierung dienen können.

Dieses interessante Ergebnis stellte die Frage, wie ein anfänglicher Anpassungsmechanismus wie die RV-Hypertrophie mit einer erhöhten Mortalität bei PAH im Endstadium in Verbindung gebracht werden kann. Es sollte jedoch betont werden, dass diese Ergebnisse streng korrelierend sind und nicht darauf hindeuten, dass die RV-Hypertrophie tatsächlich eine erhöhte Mortalität bei PAH-Patienten verursacht. Darüber hinaus sollten die Studiendaten mit Vorsicht interpretiert werden, da die Autoren die Daten von idiopathischen PAH-Patienten und Patienten mit Bindegewebserkrankungen assoziierter PAH zusammengeführt haben. Während frühere Arbeiten zeigten, dass sich die RV-Anpassung zwischen diesen beiden Gruppen von PAH signifikant unterscheidet[7, 8].

Präklinische Daten sind nicht eindeutig, ob eine Hypertrophie angestrebt werden sollte[9, 10]. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Prävention einer LV-Hypertrophie bei Mäusen mit Drucküberlastung durch transaortisches Banderolieren nicht zu einer Verringerung der systolischen LV-Dysfunktion oder einer erhöhten Mortalität führt. Andere Studien haben negative Auswirkungen der Hypertrophiehemmung gezeigt. Darüber hinaus zeigten Sano et al.[11] die wesentliche Rolle der Angiogenese bei der Entwicklung der Hypertrophie. Die Verbesserung der Angiogenese führte zu einer erhöhten Hypertrophie und einer erhaltenen systolischen Funktion in einem Niederdruck-Überlastmodell.

Nur eine kleine Anzahl von Studien hat die Auswirkungen der RV-Hypertrophiehemmung auf die RV-Anpassung an die Drucküberlastung untersucht. Bogaard et al.[12] untersuchten die Wirkung eines Inhibitors von Histondeacetylasen (HDAC). HDAC-Hemmer sind dafür bekannt, die LV-Hypertrophie in murinen Modellen mit transaortaler Verengung zu reduzieren. Überraschenderweise reduzierten HDAC-Hemmer die RV-Hypertrophie in einem Lungenarterien-Banding-Modell nicht, verursachten aber einen Wechsel von kompensierter RV-Hypertrophie zu RV-Ausfall. Erhöhte Fibrose und kapillare Verdünnung waren die Markenzeichen der beobachteten maladaptiven RV-Hypertrophie.

Ein weiterer wichtiger Regulator der Hypertrophie ist Calcineurin[13]. Cyclosporin oder FK506 sind direkte Inhibitoren von Calcineurin und damit Hypertrophie. FK506 ist von besonderem Interesse für PAH, da es auch ein direkter Stimulator von BMPR2 ist, und der klinische Nutzen von FK506 wird derzeit untersucht[14]. Leider sind die direkten Auswirkungen von FK506 auf die RV-Hypertrophie und -Anpassung noch nicht vollständig untersucht worden[15].

Es besteht eindeutig ein unerfüllter Bedarf an neuen Studien, in denen die Rolle der RV-Hypertrophie weiter aufgeklärt wird, indem entweder die RV-Hypertrophie stimuliert und die Angiogenese verbessert oder die RV-Hypertrophie in verschiedenen Stadien der Krankheit direkt gehemmt wird. Die Studie Simpson et al.[6] zeigt deutlich, dass die RV-Hypertrophie ein prognostischer Marker für PAH ist, der unseren Verstand dazu bringt, das Konzept der RV-Hypertrophie zu überdenken. Die Ergebnisse dieser Studie fordern uns auf, die Rolle der RV-Hypertrophie bei PAH in Zukunft genauer zu untersuchen.

übersetzt mit DeepL, ohne Gewähr