Zukünftige Behandlungsparadigmen bei pulmonaler arterieller Hypertonie: ...

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Zukünftige Behandlungsparadigmen bei pulmonaler arterieller Hypertonie: eine persönliche Sicht von Ärzten, Gesundheitsbehörden und PatientenZusammenfassungNeue Behandlungen bei pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) mit signifikanten pathophysiologischen und klinischen Reaktionen haben ein neues Interesse an der Veränderung des Krankheitsverlaufs und der Erzielung einer langfristigen Krankheitskontrolle geweckt. Historisch wurde der Begriff „Krankheitsmodifikation“ bei rheumatologischen Erkrankungen geprägt, bei denen es gelang, die zugrunde liegende Erkrankung zu behandeln, anstatt nur die Symptome zu lindern. Mit dem Aufkommen neuer Therapien wurde der Begriff „Krankheitsmodifikation“ in unsere Diskussionen eingeführt. Letztes Jahr diskutierte eine Gruppe von Experten dieses Konzept bei PAH und schlug klinische Studiendesigns vor, um die Krankheitsmodifikation bei PAH zu demonstrieren. Wir gingen noch einen Schritt weiter und riefen eine Gruppe internationaler Experten beim 20. Global CardioVascular Clinical Trialists Forum, Patientenvertreter und Mitglieder globaler Regulierungsbehörden zusammen, um zukünftige Behandlungsziele und Studiendesigns bei PAH zu diskutieren. Die Beratungen zeigten, wie schwierig es ist, Krankheitsmodifikation sicher zu definieren, da es keine pathophysiologischen Biomarker gibt, die die Krankheitsaktivität widerspiegeln, und Studien nicht so konzipiert oder durchgeführt werden, dass sie eine solche Bezeichnung unterstützen würden. Regulierungsbehörden gaben an, dass sie davon abrücken werden, dieser Bezeichnung bei PAH eine Priorität einzuräumen. Sie erklärten ihr Interesse an der Förderung von Studien, die Interventionen mit signifikanter pathophysiologischer Wirkung vorantreiben, insbesondere solche, die eine umgekehrte pulmonale Gefäßumgestaltung zeigen, die wahrscheinlich eine stärkere klinische Reaktion, eine teilweise oder vollständige Remission und vielleicht sogar eine Heilung bewirken wird. In dieser persönlichen Ansicht geben wir einen Überblick über unser Verständnis der Definition von Krankheitsmodifikation bei PAH und liefern Definitionen dessen, was eine teilweise oder vollständige Remission bei PAH ausmachen könnte. EinführungDie pulmonale arterielle Hypertonie (PAH), eine Erkrankung, die durch einen fortschreitenden obliterativen Umbau der Lungengefäße gekennzeichnet ist, ist trotz Fortschritten in der Behandlung eine chronische und lebensbedrohliche Krankheit.1, 2 In den letzten drei Jahrzehnten zielte die Behandlung von PAH vor allem auf die Endothelin-, Stickoxid- und Prostazyklin-Signalwege ab.3, 4, 5 Diese Behandlungen führten zu deutlichen Verbesserungen der Lungenhämodynamik und der körperlichen Belastbarkeit sowie zu einer Verringerung der klinischen Verschlechterungen, einschließlich PAH-bedingter Krankenhausaufenthalte. Das mediane Überleben ab Diagnose von Patienten mit PAH ist in aktuellen Registern von 2–3 Jahren 6 vor Verfügbarkeit der Behandlung auf 5–7 Jahre gestiegen.7, 8 Allerdings gab es im letzten Jahrzehnt keinen großen Fortschritt und infolgedessen stagnierte die Überlebensrate.9, 10 Die fortlaufende Entwicklung von Medikamenten, die auf die Haupttreiber des Umbaus der Lungengefäße abzielen, hat dennoch eine aktive klinische Forschung und Datengenerierung angeregt. 11 Zu diesen Medikamenten gehören Activin-Signalinhibitoren und Tyrosinkinaseinhibitoren.5, 12, 13, 14 Sotatercept, ein Activin-Signalinhibitor, verbesserte den pulmonalvaskulären Widerstand (PVR) in einer Phase-2-Studie und die 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) in einer Phase-3-Studie bei Patienten mit PAH unter Hintergrundtherapie, was 2024 zur Zulassung in den USA und der EU führte.13, 14 Seralutinib, ein inhalativer Tyrosinkinaseinhibitor, verbesserte den PVR in einer Phase-2-Studie mit Patienten mit PAH unter Hintergrundtherapie; eine Phase-3-Studie ist im Gange.15Diese neu entwickelten Medikamente haben gemeinsame Merkmale: Sie wirken auf vielfältige Weise auf intrazelluläre Kaskaden, die an der Umgestaltung der Lungengefäße beteiligt sind. Durch die Induktion der Apoptose von Zellen, die das Gefäßlumen zerstören, kann es zu einer umgekehrten Umgestaltung der Lungengefäße kommen (die jedoch nicht nachgewiesen sind). Daher wird derzeit diskutiert, diese Medikamente als mögliche krankheitsmodifizierende Wirkstoffe (DMAs) zu betrachten. 16 Der Begriff „Krankheitsmodifikation“ hat jedoch bei keiner chronischen Krankheit eine präzise und allgemein anerkannte Definition. Da der Begriff in die Diskussion geraten ist, erscheint es wichtig, ihn bei PAH klar zu definieren und die wahre Relevanz des Konzepts in diesem Bereich zu verstehen. Der Versuch, Krankheitsmodifikation zu definieren und eine klare Abgrenzung zwischen einem DMA und anderen Behandlungen zu treffen, könnte dem Weg spezifischer Medikamente folgen, die für Krankheiten wie Multiple Sklerose oder rheumatoide Arthritis zugelassen sind. Auffallend ist, dass die Patienten die Bezeichnung eines Medikaments als DMA zu schätzen scheinen. 17 Diese Bezeichnung sollte jedoch nicht von der Bedeutung der Ergebnisse ablenken, die für die Patienten direkt relevant sind (d. h. wie sie sich fühlen, funktionieren und überleben). Im Jahr 2024 diskutierten Zamanian und Kollegen 16 die Krankheitsmodifikation und schlugen klinische Studiendesigns vor, um sie bei PAH nachzuweisen. Eine der größten Herausforderungen bei PAH, um die Krankheitsmodifikation nachzuweisen, ist jedoch das Fehlen krankheitsspezifischer Biomarker. Darüber hinaus ist das Konzept der Krankheitsmodifikation nicht gut definiert, da es den Nachweis einer anhaltenden Behandlungswirkung nach Absetzen des Arzneimittels beinhaltet, was bei PAH noch nicht untersucht wurde. Die Einführung des Konzepts der teilweisen und vollständigen Remission könnte den Anforderungen dieses Krankheitsbereichs besser entsprechen. Während des Workshops „Global Cardiovascular Clinical Trialists“ 2023 diskutierte eine Gruppe von klinischen Prüfärzten, Klinikern sowie Vertretern von Aufsichtsbehörden, Regierungen und Patienten über zukünftige Behandlungsparadigmen und Studiendesigns bei PAH. Das Ziel dieser persönlichen Ansicht ist es, einen akademischen, behördlichen und öffentlichen Dialog anzustoßen, die Diskussionen zur Berücksichtigung der Remission im Zusammenhang mit PAH fortzusetzen und Leitlinien für zukünftige klinische Studien bereitzustellen. Diese Diskussion kommt gerade jetzt nach dem 7. Weltsymposium zur pulmonalen Hypertonie zum Tragen, bei dem es ebenfalls um die Gestaltung klinischer Studien, Endpunkte und neue Therapien für PAH ging und bei dem man sich von krankheitsmodifizierenden Aussagen in der Produktkennzeichnung abwandte.18Kernaussagen

• •Therapeutische Eingriffe bei pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) verzögern das Fortschreiten der Erkrankung und haben in den letzten beiden Jahrzehnten zu klinischen Verbesserungen bei den Patienten geführt. Das Ziel sollte jedoch eine teilweise oder vollständige Remission und, wenn möglich, eine Heilung sein.
• •Die genaue Definition eines krankheitsmodifizierenden Wirkstoffs für PAH ist schwer zu fassen, und kein Wirkstoff kann diesen Status eindeutig für sich beanspruchen, da Entzugsstudien und Biomarker der Krankheitsaktivität fehlen.
• •Wichtiger als die Überlegung, ob es sich um eine krankheitsmodifizierende Maßnahme handelt oder nicht, ist das Ausmaß der pathophysiologischen Auswirkungen (z. B. umgekehrte Umgestaltung) und der klinischen Reaktion.
• •Die Aufsichtsbehörden sind nicht so sehr an der Einstufung als krankheitsmodifizierend interessiert, sondern vielmehr an der Entwicklung von Wirkstoffen, die eine umgekehrte Umgestaltung bewirken und daher wahrscheinlich bedeutendere klinische Ergebnisse (z. B. teilweise oder vollständige Remission) erzielen.

Die pathophysiologische Wirkung eines Arzneimittels ist entscheidend für die Einstufung eines Arzneimittels als DMA. Die Pathogenese von PAH ist komplex und heterogen. 19 PAH ist häufig idiopathisch oder hat verschiedene Ursachen, wie genetische Mutationen, Kontakt mit Arzneimitteln und Toxinen, angeborene Herzfehler oder Autoimmunerkrankungen (z. B. Sklerodermie). Trotz der Heterogenität der Ursachen ist allen Arten von PAH eine Umgestaltung der Lungengefäße gemeinsam, die zu einer fortschreitenden Obliteration der kleinen Lungenarterien führt. Der daraus resultierende Anstieg des PVR erhöht die Nachlast des rechten Ventrikels, was bei unzureichender Behandlung schließlich zu einer Rechtsherzinsuffizienz führt. Wirksame Behandlungen sollten an zentralen Aspekten der Umgestaltung der Lungengefäße ansetzen und zeigen, dass sie diesen Prozess zumindest teilweise stoppen und umkehren können. Die meisten für PAH verfügbaren Medikamente haben pulmonalvaskuläre Eigenschaften gezeigt. In unterschiedlichem Ausmaß, manche gleichzeitig, andere im Laufe der Zeit, können Medikamente auch die Umgestaltung der Lungengefäße beeinflussen und den Krankheitsverlauf verändern. 20 Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2019 zeigte, dass Phosphodiesterase-Typ-5-Hemmer einen Einfluss auf die klinische Verschlechterung der Krankheit haben, 21 was die Ergebnisse für Endothelin-Rezeptorantagonisten und Medikamente, die auf den Prostazyklin-Signalweg abzielen, widerspiegelt. Ein weiteres Beispiel ist die Verwendung von Kalziumkanalblockern bei vasoreaktiven Patienten mit idiopathischer PAH. In dieser Patientengruppe haben Kalziumkanalblocker zu einem langfristigen Überleben geführt, und in gleicher Weise beeinflussen Kalziumkanalblocker, obwohl sie nicht als krankheitsmodifizierende Mittel bezeichnet werden, höchstwahrscheinlich die Pathophysiologie und den Krankheitsverlauf bei diesen Patienten. 22, 23 Daher wirken sich die meisten zugelassenen Medikamente nicht nur gefäßerweiternd aus, sondern haben auch potenzielle Auswirkungen auf die Gefäßpathologie und zeigen antiproliferative Eigenschaften. 3 In diesem Sinne sind die neueren Therapeutika nicht einzigartig, doch könnten sie in ihrer Wirkung auf die Umgestaltung der Lungengefäße wirksamer sein als einige der derzeit verfügbaren Medikamente.Zugriff über Ihre OrganisationÜberprüfen Sie den Zugriff auf den Volltext, indem Sie sich über Ihre Organisation anmelden. Zugriff über Ihre Organisation  AbschnittsausschnitteKrankheitsmodifizierende Wirkstoffe bei anderen KrankheitenDie Ursprünge des Begriffs „krankheitsmodifizierende Wirkstoffe“ liegen in der Behandlung rheumatologischer Erkrankungen. Die ältere konzeptionelle Pyramide, die mit der Symptomkontrolle beginnt und dann zu Medikamenten eskaliert, die die zugrunde liegende Pathophysiologie verändern können, wurde umgekehrt und der Begriff „krankheitsmodifizierende Antirheumatika“ (DMARDs) geprägt.24, 25 Diese Terminologie wird seitdem in bestimmten Bereichen der Medizin verwendet, beispielsweise bei Bindegewebserkrankungen, Multipler Sklerose und Demenz.Der Begriff KrankheitBehandlungsparadigmenKlinische Reaktionen im Zusammenhang mit PAH umfassen ein Spektrum möglicher Behandlungseffekte, die von der Verlangsamung des Krankheitsverlaufs bis hin zur Heilung reichen (Abbildung). Eine Therapie, die den Beginn einer pulmonalen Hypertonie verhindert, ist ein ehrgeiziges Ziel. Heilung, das nächstbeste Behandlungsziel, würde eine Normalisierung der Hämodynamik, eine Umkehrung pathobiologischer und morphologischer Veränderungen, eine Beseitigung der Symptome und kein erhöhtes Risiko einer klinischen Verschlechterung oder eines Todes bedeuten, selbst nach Absetzen der Behandlung.Absetzen der TherapieDie Aufsichtsbehörden haben Abbruchstudien gefordert, um die Langlebigkeit eines Behandlungseffekts zu analysieren, als Voraussetzung für die Einstufung einer Intervention als krankheitsmodifizierend. Bei vielen chronischen Krankheiten und den meisten Behandlungen führt ein Abbruch der Therapie jedoch häufig zu einem Fortschreiten oder Wiederauftreten der Krankheit. Im Rahmen einer Studie, die einen krankheitsmodifizierenden Effekt nachweisen soll, ist der genaue Zeitraum, in dem Behandlungseffekte nach dem Abbruch der Behandlung dokumentiert werden müssen, nicht definiert. Auch die PersistenzSchlussfolgerungenObwohl das Konzept der Krankheitsmodifizierung bei PAH weiterhin von Interesse ist, scheint es aus Sicht der wichtigsten Interessengruppen (d. h. Patienten, Ärzte und Aufsichtsbehörden) wichtiger, in einem Phase-2-Studienprogramm robuste pathophysiologische Daten und in einer Phase-3-Studie nachhaltige, für Patienten relevante Effekte nachzuweisen. Bei neuen PAH-Therapien wird ein Schwerpunkt der Phase-2-Studien auf der Demonstration der umgekehrten Umgestaltung liegen, die voraussichtlich zu größeren und