Wirksamkeit von Spironolacton bei pulmonaler arterieller Hypertonie

www.nature.com/articles/s41440-024-01976-1Die pulmonalarterielle Hypertonie (PAH) ist durch eine Umgestaltung der präkapillären Lungenarterien gekennzeichnet, wobei eine Endothelzelldysfunktion zur Proliferation von Endothel- und pulmonalarteriellen glatten Muskelzellen beiträgt. Mit Fortschreiten der Krankheit führt eine erhöhte Nachlast des rechten Ventrikels (RV) zu RV-Dysfunktion und -Versagen, was zu einer deutlich verringerten funktionellen Kapazität und Lebenserwartung führt. Trotz der Fortschritte bei PAH-spezifischen Therapien in den letzten 20 Jahren ist die Pathogenese dieser Krankheit noch immer nicht vollständig verstanden.Aldosteron und der Mineralokortikoidrezeptor (MR), ein nukleärer Transkriptionsfaktor, sind die Hauptursachen für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, und MR-Antagonisten haben sich in der Behandlung von Herzinsuffizienz bewährt. Außerdem hängen Plasmaaldosteronkonzentrationen bei Patienten mit PAH mit der Hämodynamik und der Schwere der Erkrankung zusammen [  1  ,  2  ,  3  ]. Diese Erkenntnisse lassen darauf schließen, dass die Aktivierung des Aldosteron-MR Auswirkungen auf die Pathophysiologie der PAH haben könnte. Der Beitrag der lokalen Aldosteronproduktion im Lungengewebe bei pulmonaler Hypertonie wurde in experimentellen Modellen untersucht [  4  ,  5  ]. MR wird in pulmonalarteriellen Endothelzellen und pulmonalarteriellen glatten Muskelzellen exprimiert, und die MR-Aktivierung induziert verschiedene zelluläre Prozesse, die zur Umgestaltung der Lungengefäße bei PAH beitragen. Der Zusammenhang zwischen der lokalen Aldosteronproduktion im Herzen und der Pathophysiologie der PAH ist jedoch unbekannt. Imano et al. konzentrierten sich auf das steroidogene akute regulatorische Protein (StAR) und berichteten, dass Aldosteron in Myokardzellen produziert wird und mit der StAR-Expression verbunden ist [  5  ]. In ihrer Studie war die StAR- und MR-Expression im autopsierten RV-Myokard von Patienten mit PAH höher als bei Patienten ohne PAH. Darüber hinaus war die StAR- und MR-Expression im RV-Myokard von Sugen5416/Hypoxie-exponierten Ratten (PAH-Gruppe) signifikant höher als in der Normoxie-Gruppe. Imano et al. berichteten auch, dass der MR-Antagonist Spironolacton die Aldosteronproduktion und StAR-Expression im Myokard unterdrückt. Bei Sugen5416/Hypoxie-exponierten Ratten senkte die Verabreichung von Spironolacton den RV-systolischen Druck und die Hypertrophie mit einer Verringerung der StAR- und MR-Expression im RV-Myokard. Spironolacton verringerte unter hypoxischen Bedingungen außerdem die Expression von ERK-1-, ERK-2-, JNK-1-, JNK-2-, StAR- und MR-mRNA sowie die Aldosteronwerte in H9c2-Zellen. Unter Berücksichtigung der Ergebnisse der Genexpression im RV-Myokard schlugen Imano et al. vor, dass die Gabe von Spironolacton an die PAH-Gruppe die Aldosteronwerte im Myokard senken könnte, indem StAR über die Unterdrückung der c-Fos/c-Jun-Expression und durch Hemmung von MR gehemmt wird. Maron et al. berichteten, dass hypoxische Bedingungen die StAR-Expression in menschlichen pulmonalarteriellen Endothelzellen und die Aldosteronwerte erhöhen [  6  ]. Darüber hinaus beobachteten sie, dass die Behandlung mit Spironolacton die Hämodynamik und die rechtsventrikuläre Hypertrophie bei Sugen5416/Hypoxie-exponierten Ratten verbesserte. In anderen Tiermodellen verbesserten Spironolacton und Eplerenon jedoch die pulmonale Gefäßumgestaltung, hatten jedoch keinen Einfluss auf die Funktion oder Struktur des rechten Ventrikels [  7  ,  8 ]. Die Wirkung von Spironolacton auf die Lungenarterien wurde in dieser Studie nicht untersucht. Darüber hinaus kann, wie Imano et al. erörterten, die StAR-Expression je nach hypoxischen Bedingungen und Tierart variieren. Ob Spironolacton direkt an der RV-Umgestaltung beteiligt ist, muss weiter untersucht werden (Abb.   1  ).Abb. 1

StAR-vermittelte Aldosteronproduktion durch das PA-Endothel und das RV-Myokard bei PAH und ihre Unterdrückung durch Spironolacton. MR-Mineralokortikoidrezeptor, StAR-steroidogenes akutes regulatorisches Protein, RV-rechter Ventrikel, PA-Lungenarterie, PAH-Lungenarterienhypertonie Die Ergebnisse der Studie von Imano et al. legen nahe, dass Spironolacton eine wirksame Behandlung für Patienten mit PAH sein könnte. Es gibt jedoch nur wenige klinische Studien, die den Nutzen von Spironolacton bei Patienten mit PAH bewerten. Eine retrospektive Analyse der Verwendung von Spironolacton bei Patienten mit PAH in zwei klinischen, randomisierten Studien zeigte eine Tendenz zu einer Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke und der Konzentrationen des zirkulierenden natriuretischen Peptids vom Typ B in der Gruppe mit der Kombination Spironolacton-Ambrisentan im Vergleich zur Gruppe mit Ambrisentan allein [  9  ]. In einer anderen Studie wurde Spironolacton von Patienten mit PAH gut vertragen und es traten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auf, aber es führte nicht zu einer Verbesserung der klinischen Ergebnisse [  10  ]. Die Ergebnisse einer laufenden Pilotstudie zur Untersuchung der Wirksamkeit von Spironolacton auf die körperliche Belastbarkeit und die endotheliale Dysfunktion bei Patienten mit PAH werden hoffentlich Klarheit darüber bringen, ob Spironolacton eine wirksame Strategie sein kann.