Simulation klinischer Studien mit oralem Treprostinil bei pulmonaler arterieller

www.nature.com/articles/s41540-024-00481-ySimulation klinischer Studien mit oralem Treprostinil bei pulmonaler arterieller Hypertonie anhand einer virtuellen PopulationDiskussionIn dieser Studie haben wir virtuelle klinische Studien vorgestellt, die auf einem mathematischen Modell der Biologie der PAH-Krankheit und der Reaktion auf Treprostinil, PDE5-Hemmer und ERAs basieren. Das QSP-Framework unterstützt die Integration von Wissen aus In-vitro-, In-vivo- und klinischen Daten und erleichtert so das mechanistische Verständnis der Arzneimittelwirkung in einer virtuellen Population. Wir haben die virtuellen Studien nach vier Eingabekategorien konfiguriert: Anzahl der Patienten, Anteil der WHO-Funktionsklasse I/II gegenüber III/IV, Anteil der Patienten unter PDE5i- und/oder ERA-Hintergrundtherapie und Treprostinil-Dosierungseigenschaften. Um den Arbeitsablauf zu kalibrieren und zu testen, haben wir fünf veröffentlichte Studien als Trainingsdatensätze verwendet und anschließend die Ergebnisse der klinischen FREEDOM-EV-Studie zu oralem Treprostinil vorhergesagt. Die virtuelle Population zeigte eine 6MWD-Variationsspanne, die mit der in klinischen Studien beobachteten vergleichbar ist. Das kalibrierte Modell sagte genau voraus, dass die Änderungen im Studiendesign zwischen den klinischen Studien FREEDOM-C/C2 und der klinischen Studie FREEDOM-EV die Wahrscheinlichkeit einer statistisch signifikanten Verbesserung durch zusätzlich zu den Hintergrundtherapien verabreichtes Treprostinil erheblich erhöhen würden, und konnte zudem die durchschnittliche Verbesserung bei FREEDOM-EV, die zu jedem Zeitpunkt zu beobachten wäre, genau schätzen.Frühere Anwendungen mechanistischer Modelle für PAH waren oft auf bestimmte Aspekte der Krankheit beschränkt, wie z. B. die Zielidentifizierung im NO-Signalweg  18  , die arterielle Umgestaltung aufgrund des Fortschreitens der Krankheit  19  und die Rechtsherzinsuffizienz  20.  Unseres Wissens ist dies die erste veröffentlichte Anwendung des Ansatzes virtueller klinischer Studien bei PAH. Virtuelle Studien wurden bereits zuvor bei anderen Krankheiten eingesetzt, um die Entwicklung von Behandlungen zu unterstützen, indem sie Hintergrundtherapieeffekte bei Hyperlipidämie  21  , Behandlungszeiteffekte bei COVID-19  22 vorhersagten und den Zeitpunkt der Insulinabgabe für Insulinpumpen bei Typ-1-Diabetes  23  verbesserten .Das Ziel des virtuellen Studienablaufs wird letztendlich darin bestehen, bei der Gestaltung klinischer Studien zu helfen. Neben der Validierung mit vorhandenen Studiendaten, um die Fähigkeit des Ablaufs zu bewerten, auf neue Populationen zu extrapolieren, haben wir auch einen Ansatz zur Identifizierung von Studienkonfigurationen mit hoher Erfolgswahrscheinlichkeit vorgestellt. Dies kann die oben diskutierten Eigenschaften wie Studiengröße und Dosierungsschema, aber auch Biomarker umfassen. Wir haben die Fähigkeit unseres QSP-Modells demonstriert, Biomarker zu identifizieren, die die Wahrscheinlichkeit eines Studienerfolgs erhöhen können. Diese spezifischen Biomarker sind klinisch nicht umsetzbar, da Plasma-ET-1 möglicherweise kein genauer Prädiktor der lokalen Konzentration im Lungengefäßsystem ist und PGI 2 schnell abgebaut wird. Da sich der Umfang der im Modell dargestellten Biologie jedoch weiter ausdehnt und Maßnahmen wie das N-terminale Prohormon des natriuretischen Peptids des Gehirns (NT-proBNP) und Mutationen in PAH-Anfälligkeitsgenen wie BMPR2 umfasst , wird der hier beschriebene Ansatz diese klinisch relevanten Biomarker für die Studiengestaltung verwenden.Außer den PAH-Biomarkern wird der virtuelle Studienablauf auch zur Bewertung anderer Subpopulationen innerhalb von PAH verwendet. In der vorliegenden Studie haben wir uns auf zwei Subpopulationen basierend auf den Funktionsklassen der WHO konzentriert, doch unser virtueller Studienrahmen ermöglicht uns einen einfachen Wechsel von der Funktionsklasse zu anderen interessanten Kovariaten. PAH beispielsweise umfasst mehrere Krankheitsätiologien, wobei Fälle in Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen (CTD) im Allgemeinen schlechtere Ergebnisse aufweisen  24  . Risikobewertungen wie das Risikostratifizierungstool REVEAL 2.0  25  könnten ebenfalls berücksichtigt werden, um die Studiensubpopulationen nach niedrigen, mittleren und hohen Risiken zu trennen. Größere klinische Datensätze werden uns das Trainieren einer größeren Zahl von Subpopulationen ermöglichen und so potenziell Subpopulationen basierend auf zwei oder mehr Kovariaten zulassen, z. B. sechs Untergruppen basierend auf zwei Ätiologien und drei Risikostatus.Eine Herausforderung bei der Entwicklung virtueller Populationen auf der Grundlage mathematischer Modelle besteht darin, den Detaillierungsgrad auszuwählen, der in das Modell aufgenommen werden soll. Während komplexe Modelle Vorhersagen auf der Grundlage großer Datenmengen treffen können, die in mehreren räumlich-zeitlichen Maßstäben erfasst wurden, kann die Simulation virtueller Populationen rechenintensiv sein. Dennoch werden mehrere Einschränkungen unseres aktuellen PAH-Krankheitsmodells berücksichtigt, die das Netzwerk biochemischer Reaktionen, die Darstellung räumlicher Variabilität und die orale Pharmakokinetik von Treprostinil betreffen. Hier haben wir uns auf ein biochemisches Reaktionsnetzwerk von Pfaden konzentriert, die für unser Ziel, die Auswirkungen der drei Hauptklassen von PAH-Therapien auf die Kontraktion und Proliferation von SMCs zu bewerten, direkt relevant sind. Über die in unserem Modell enthaltenen hinaus spielt eine breite Palette von Pfaden eine wichtige Rolle bei PAH, nicht nur in SMCs, sondern auch in Endothelzellen, Fibroblasten und Immunzellen. Daher erweitern wir das Modell derzeit und stellen gleichzeitig sicher, dass das Modell mit den verfügbaren Daten qualifiziert werden kann und die Entscheidungsfindung bei der Arzneimittelentwicklung unterstützt  26  ,  27  . Zu den erweiterten biochemischen Reaktionsnetzwerken, die sich derzeit in der Entwicklung befinden, gehören der transformierende Wachstumsfaktor Beta (TGF-β), das Knochenmorphogenetische Protein (BMP) und eine größere Palette von Ionenkanälen wie Kv1.5 und TASK-1.Eine weitere Einschränkung der aktuellen Version ist der Mangel an räumlicher Heterogenität im Pulmonalarterienbaum. In der vorliegenden Studie behandelten wir den Lungenkreislauf als ein einzelnes Kompartiment. Bei PAH schreitet jedoch eine distale Umgestaltung zur Versteifung proximaler Arterien und schließlich zur Funktionsstörung der rechten Herzens fort. Wir erweitern derzeit den Detaillierungsgrad unseres pulmonalarteriellen Hämodynamikmodells, um ein verzweigtes Netzwerk proximaler und distaler Gefäße zu berücksichtigen. Wir werden auch Herzdrücke und -volumina einbeziehen, wodurch die durch Belastung induzierte Produktion von N-terminalem pro-B-Typ natriuretischem Peptid (NT-proBNP) im Herzen simuliert werden kann. Zusätzlich dazu, dass unser Modell räumliche Muster in der Perfusion reproduzieren kann  28  ,  29  , wird das detaillierte hämodynamische Modell variierende proximal-distale molekulare Eigenschaften berücksichtigen, wie z. B. veränderte Werte von IP- und EP2 - Rezeptoren  15  .Eine letzte Einschränkung des Modells ist die orale Pharmakokinetik von Treprostinil. Da für eine begrenzte Anzahl von Patienten PK-Daten verfügbar sind, konnten wir keine patientenspezifischen Expositionen simulieren. Daher führen in unseren aktuellen virtuellen Studien hohe Treprostinil-Dosen immer zu hohen Plasmakonzentrationen. In der Realität ist davon auszugehen, dass unterschiedliche Absorptions- und Stoffwechselraten die Exposition beeinflussen. Diese Einschränkung kann möglicherweise überwunden werden, indem andere Modellierungsansätze wie die physiologisch basierte Pharmakokinetik (PBPK) einbezogen werden und auch indem pharmakogenomische Daten zu Varianten in Genen wie CYP2C8 gesammelt werden, die den Arzneimittelstoffwechsel beeinflussen  30  .Neben der Behebung der oben genannten Einschränkungen werden die nächsten Schritte die Erweiterung der virtuellen Population umfassen, um multivariate Ergebnisse anstelle des aktuellen univariaten 6MWD-Ergebnisses einzubeziehen. Die Hinzufügung eines Modells der Herzfunktion ermöglicht die Einbeziehung von NT-proBNP, einem Marker der Rechtsherzfunktion, der häufig in PAH-Studien erfasst wird, sowie echokardiografischer und MRT-basierter Messungen. Das erweiterte Modell wird zur Bewertung neuer Medikamentendosierungsschemata eingesetzt, z. B. solcher, die parenterale und orale Verabreichungswege kombinieren  12  , sowie von Behandlungen in PAH-Tests wie Ralinepag und Sotatercept.Zusammenfassend haben wir ein quantitatives Systempharmakologiemodell der PAH-Pathophysiologie und -Pharmakologie entwickelt und dessen Nutzen für die Vorhersage und Optimierung klinischer Studien nachgewiesen. Nachdem wir das Modell auf klinische Studien für drei PAH-Therapien, die sowohl einzeln als auch in Kombination verabreicht wurden, kalibriert hatten, konnten wir erfolgreich die erhöhte klinische Wirksamkeit vorhersagen, die in der FREEDOM-EV-Studie für orales Treprostinil als Kombinationstherapie gegenüber früheren Studien aufgrund von Änderungen im klinischen Studiendesign beobachtet wurde. Durch die Untersuchung der virtuellen Population und simulierter Studienmerkmale haben wir auch Biomarker identifiziert, die mit einem höheren Studienerfolg vereinbar sind. Wir glauben, dass die Weiterentwicklung unseres QSP-Modells dazu führen wird, dass wir noch besser zum erfolgreichen Design klinischer Studien beitragen können.